宋娜娜 周曉偉,2 李筱芳,2 劉維達(dá),2

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京 210042；2.江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210042)

1 引 言

甲真菌病是皮膚科最常見(jiàn)的甲病變，約占所有皮膚真菌感染性疾病的1/3、所有甲病的1/2，全球范圍流行病學(xué)顯示其發(fā)病率為2%～13%，70歲以上老年人口發(fā)病率高達(dá)50%以上[1]。致病菌以皮膚癬菌最為常見(jiàn)，特別是紅色毛癬菌和須癬毛癬菌，其次是念珠菌屬和非皮膚癬菌性絲狀真菌 (NDM)。常用治療方法包括口服藥和外用藥治療，口服藥有潛在的副作用包括藥物的相互作用、肝腎毒性、充血性心力衰竭等[2]；外用藥副作用小，

但藥物很難穿透甲板，療效受限，因此臨床上迫切需要開(kāi)發(fā)新型高效的治療甲真菌病的外用藥物。

2 甲真菌病外用藥現(xiàn)況

局部用藥一般適用于甲板感染表淺以及甲母質(zhì)未被受累的輕中度患者，通常僅輕度遠(yuǎn)端側(cè)位型和白色淺表型患者可單用外用藥治療。傳統(tǒng)外用藥的輔助方法通常包括拔甲、銼刀或電動(dòng)研磨器磨削甲板；在外用抗真菌藥中加入角質(zhì)松解劑如冰醋酸、尿素、水楊酸等以軟化病甲；或用10%的磷酸凝膠涂抹甲使其表面形成大量微孔等以增加藥物對(duì)甲板的滲透性。此外Nair等[3]發(fā)現(xiàn)用離子電滲法作為抗真菌藥物的傳遞系統(tǒng)，可使其具有一定的水溶性和脂溶性，起到更好的藥物釋放作用。目前用于治療甲真菌病的外用藥主要包括：環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、艾氟康唑和tavaborole。

2.1 傳統(tǒng)外用藥

環(huán)吡酮胺 (Ciclopirox) 環(huán)吡酮胺屬于人工合成的羥基吡啶類(lèi)抗真菌藥，是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療輕、中度甲真菌病的局部治療藥物。它對(duì)皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性絲狀真菌均有一定的抗菌作用。其作用機(jī)制是通過(guò)螯合真菌細(xì)胞中的三價(jià)陽(yáng)離子，抑制金屬依賴酶活性，以影響真菌細(xì)胞內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的降解及能量合成過(guò)程。一般8%環(huán)吡酮胺甲涂劑1次/d，療程48周，真菌學(xué)治愈率 (真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性)為29%～36%，完全治愈率 (真菌學(xué)治愈和<10%的甲板受累)為7%～12%[4]。

阿莫羅芬 (Amorolfine) 阿莫羅芬屬于苯丙嗎琳類(lèi)藥物的衍生物，在北美地區(qū)不可用且尚未經(jīng)FDA批準(zhǔn)。該藥具有廣譜的殺菌和抑菌效應(yīng)，主要抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，內(nèi)環(huán)境及膜蛋白功能發(fā)生變化，從而使真菌生長(zhǎng)受到抑制甚至死亡。Reinel[5]對(duì)用5%阿莫羅芬甲涂劑每周1次或每周2次 (療程6個(gè)月)的727名甲真菌患者分析后，發(fā)現(xiàn)兩者的真菌學(xué)治愈率和完全治愈率無(wú)明顯差異。此外盡管2%和5%阿莫羅芬的真菌學(xué)治愈率 (55%、60%)相近，但5%的阿莫羅芬的完全治愈率 (38% vs.12%)高出兩倍[6]。阿莫羅芬甲涂劑作用于甲板的時(shí)間可能比環(huán)吡酮胺更持久[7]。

通常5%阿莫羅芬和8%環(huán)吡酮胺甲涂劑均以不溶性物質(zhì)為載體，用前要磨甲，用后要用有機(jī)溶劑將涂劑去除。近年來(lái)，應(yīng)用羥丙基殼聚糖 (HPCH)技術(shù)的水溶性8%環(huán)吡酮胺 (P-3051)已被批準(zhǔn)在40多個(gè)國(guó)家上市，無(wú)需用前磨甲，用后易以水去除，因此提高了患者的依從性[8]。與傳統(tǒng)的不溶性甲涂劑相比，P-3051多次用于病甲后表現(xiàn)出更好的穿透性和更強(qiáng)的療效[8-9]。

2.2 新型外用藥

艾氟康唑 (Efinaconazole) 美國(guó)FDA于2014年6月批準(zhǔn)10%艾氟康唑溶液上市，該藥是首個(gè)外用三唑類(lèi)抗真菌藥物，可抑制麥角固醇合成中14α-甲基羊毛固醇的脫甲基階段，具有廣譜的抗真菌活性，用于局部治療皮膚癬菌 (紅色毛癬菌和須癬毛癬菌)和酵母菌所致的趾甲癬。Ⅲ期臨床試驗(yàn) (10%艾氟康唑溶液，1次/日，療程48周)的真菌學(xué)治愈率為53%～55%，完全治愈率為15%～18%[10]。Vlahovic等[11]用艾氟康唑治療患有甲真菌病的糖尿病患者和非糖尿病患者，其完全治愈率分別為13%和18.8%，真菌學(xué)治愈率分別為56.5%和56.3%，二者無(wú)顯著差異，其療效不受糖尿病的影響。有文獻(xiàn)報(bào)道艾氟康唑?qū)τ诓〕?1年及輕度 (甲受累面積<25%)甲真菌病患者取得的效果更好[12-13]。此外，當(dāng)艾氟康唑穿透甲板進(jìn)入甲床時(shí)，也通過(guò)空氣間隙彌散到甲板周?chē)拖路絒14]，這對(duì)于存在其他部位隱匿性甲真菌感染的患者有潛在優(yōu)勢(shì)。

Tavaborole Tavaborole是美國(guó)FDA于2014年7月批準(zhǔn)的首個(gè)氧硼雜戊環(huán)類(lèi)抗真菌藥，目前尚未在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)[15]。與多數(shù)抗真菌藥物抑制麥角甾醇合成、削弱微生物代謝等作用機(jī)制不同，tavaborole通過(guò)抑制亮氨酰-tRNA合成酶以阻斷真菌蛋白質(zhì)的合成，從而抑制真菌的活性。其對(duì)真菌細(xì)胞合成酶的親和力比人類(lèi)高1 000倍以上，對(duì)人體的毒性很低[16]。該藥物分子量小 (152 Da)，水溶性好，更容易穿透甲板。其劑型為5%溶液，1次/d，涂于趾甲患處，療程48周。臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有觀察到與tavaborole相關(guān)的藥物相互作用或全身副作用[15]。此外Ciaravino等[17]通過(guò)為期2年的研究，發(fā)現(xiàn)tavaborole不致癌，且接觸tavaborole的小鼠和對(duì)照組小鼠的死亡率、體重增加及食物消耗等情況沒(méi)有差異。Coronado等[18]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)5%tavaborole比8%環(huán)吡酮胺的甲滲透能力強(qiáng)40倍。

3 甲真菌病外用藥研究進(jìn)展

除了上述4種已批準(zhǔn)上市的藥物外，目前對(duì)口服藥外用、藥物甲板內(nèi)濃度及穿透甲板劑型變換、琥珀酸脫氫酶抑制劑、維A酸類(lèi)藥物等研究也取得了一定的進(jìn)展，使得外用藥的選擇更加廣泛。

3.1 鹽酸特比萘芬 (Terbinafine hydrochloride)

鹽酸特比萘芬是丙烯胺類(lèi)抗真菌藥物，在體外試驗(yàn)中鹽酸特比萘芬顯現(xiàn)出廣譜抗真菌活性，具有獨(dú)特的雙重抗真菌作用，既能抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，又能特異性地抑制角鯊烯還氧化酶。臨床上用特比萘芬口服治療甲真菌病，完全治愈率達(dá)38%，真菌學(xué)治愈率達(dá)74%[19]。目前一種囊泡系統(tǒng)負(fù)載特比萘芬的脂質(zhì)體外用制劑正在研發(fā)中，特比萘芬被封裝在水性空間或嵌入到脂質(zhì)雙層，脂質(zhì)體可以通過(guò)甲板上的親脂通路進(jìn)入甲下，為藥物提供儲(chǔ)庫(kù)并允許其持續(xù)和規(guī)律地釋放。Tuncay等[20]用兩種脂質(zhì)體懸浮液pullalan (P)和兩種生物黏附聚合物Eudragit L10 (E)制備薄膜：LI-P，LII-P，LI-E，LII-E，其負(fù)載的特比萘芬體外釋放率分別為71.6%、54.4%、56.1%和46.0%，甲板中累積的藥物分別為31.16%、24.81%、8.17%和8.92%，所有薄膜制劑在甲板中累積的藥物濃度均在治療范圍內(nèi)，且以LI-P的效果最顯著。這使得特比萘芬脂質(zhì)體LI-P薄膜制劑有望用于甲真菌感染的治療。

3.2 盧立康唑 (Luliconazole)

盧立康唑是一種新型的咪唑類(lèi)外用抗真菌藥物，通過(guò)抑制羊毛甾醇14α-去甲基酶的活性，降低麥角固醇的水平來(lái)干擾真菌的生長(zhǎng)，盧立康唑具有廣譜強(qiáng)效抗真菌活性，它對(duì)毛癬菌屬 (主要為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌)的最小抑菌濃度 (MIC)為0.000 98 μg/mL，最小殺菌濃度 (MFC)為0.007 8 μg/mL，抗菌活性優(yōu)于目前上市的抗真菌藥[21]。2013年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)1%盧立康唑乳膏上市，外用治療趾間足癬、股癬和體癬[22]。最近5%盧立康唑溶液被開(kāi)發(fā)用于甲真菌病治療。Shimamura等[23]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物治療后，甲板上留下的5%盧立康唑溶液的濃度是10%艾氟康唑溶液的1.7～8.4倍。每天涂抹患甲1次，第14天檢測(cè)到兩種藥物的抑菌區(qū)域分別為71.0%和12.6%，表明5%盧立康唑溶液對(duì)甲的滲透性和抗真菌活性顯著優(yōu)于10%的艾氟康唑溶液。在Ⅲ期臨床研究中，用該藥和賦形劑1次/d，療程48周，治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病，治療組與對(duì)照組的完全治愈率分別為14.9% (29/194)和5.1% (5/99)，(P=0.012)，真菌學(xué)治愈率分別為45.4% (79/174)和31.2% (29/93)，(P=0.026)，不良反應(yīng)一般都是輕微和短暫的[24]，是具有較好應(yīng)用前景的甲真菌病治療藥物,5%盧立康唑外用溶液已于2016年在日本上市。

3.3 ME1111

ME1111是一種新型小分子量 (202.25 g/mol)的選擇性琥珀酸脫氫酶 (Succinatedehydrogenase,SDH)抑制劑，屬于臨床上正在開(kāi)發(fā)的外用抗真菌藥物。ME1111通過(guò)抑制琥珀酸脫氫酶的活性，影響真菌的呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)，阻礙其能量的代謝，抑制菌體的生長(zhǎng)、導(dǎo)致其死亡[25]。ME1111具有廣譜的抗真菌活性，Tabata等[26]用ME1111檢測(cè)從日本患者甲中分離的皮膚癬菌菌株 (主要是紅色毛癬菌和須癬毛癬菌)的體外敏感性，其MIC范圍為0.12～0.5 mg/L，對(duì)特比萘芬敏感性降低的臨床分離株的MIC也是0.5 mg/L；此外，ME1111對(duì)其他皮膚癬菌 (絮狀表皮癬菌和斷發(fā)毛癬菌)也顯示出有效的抗真菌活性，MIC為0.25 mg/L，體外實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)白念珠菌和霉菌也有一定的抑制作用。Hui等[27]通過(guò)檢測(cè)ME1111與其他已上市外用藥 (環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、艾氟康唑和tavaborole)在甲深層內(nèi)的藥物濃度，發(fā)現(xiàn)其體外有效系數(shù) (針對(duì)紅色毛癬菌MIC90的游離藥物濃度比例)顯著高于其他四類(lèi)藥物 (P<0.05)且ME1111的體外抗真菌活性不受5%人角蛋白和弱酸條件 (pH5.0)的影響。這表明ME1111具有良好的甲滲透性，因此有望成為高效的治療甲真菌病的外用藥物。

3.4 他扎羅汀 (Tazarotene)

他扎羅汀是一種受體選擇性、第三代芳香維A酸類(lèi)藥物，能調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖，抑制炎癥反應(yīng)，0.1%他扎羅汀凝膠目前用于治療銀屑病、痤瘡、皮膚癌前期病變[28]。在Campione等[29]的研究中：15名遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病的患者 (真菌培養(yǎng)示致病菌包含：紅色毛癬菌66.7%、須癬毛癬菌13.3%、絮狀表皮癬菌13.3%、斷發(fā)毛癬菌6.7%)用0.1%他扎羅汀凝膠涂抹病甲，1次/d，療程12周，15名患者均達(dá)到完全的臨床和真菌學(xué)治愈 (P<0.04)，不良反應(yīng)輕微，這表明他扎羅汀可能是局部治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病的有效藥物，其抗真菌療效尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4 結(jié) 語(yǔ)

各種研發(fā)中或已用于臨床的抗甲真菌病新藥為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇。新藥、新方法使藥物滲透甲板到達(dá)甲下的濃度提高，作用時(shí)間更長(zhǎng)，方法簡(jiǎn)便且無(wú)創(chuàng)，一定程度上提高了患者的依從性。