王美芳 李鄰峰 程海燕 陳澤宇 田可

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科,北京 100050)

足癬是皮膚科常見(jiàn)疾病，國(guó)外報(bào)道其患病率25%～50%以上[1]，國(guó)內(nèi)報(bào)道其患病率約為50%～60%，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～80%[2]，居淺部真菌病的首位。足癬常見(jiàn)的癥狀包括皮膚局部的脫屑、水皰、皸裂等及瘙癢和/或疼痛感，影響患者的日常生活、工作和社交，并對(duì)患者的情緒和心理有一定影響。近年來(lái)，足癬的發(fā)病率逐年上升[3]。足癬患者本身癥狀的控制及其接觸環(huán)境的控制如自身衣物、鞋襪等的抗菌消毒對(duì)于足癬的治療和防止復(fù)發(fā)具有重要意義。為了解足部皮膚周?chē)h(huán)境的干預(yù)對(duì)預(yù)防足癬復(fù)發(fā)的作用，我們應(yīng)用1%的硝酸硫康唑噴霧劑治療足癬，并對(duì)痊愈后患者用該藥外噴鞋襪能否預(yù)防足癬進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與排除

所有患者均來(lái)自2017年9月～2018年1月于我院門(mén)診就診的患者，且入組符合以下標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床及真菌鏡檢確診的足癬患者；②年齡在18～65歲，男女不限；③同意簽署知情同意書(shū)并愿意且能夠按照方案要求用藥并及時(shí)復(fù)診；④育齡期婦女妊娠試驗(yàn)陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①局部合并甲真菌病、嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能影響療效評(píng)價(jià)的其他皮膚病者；②已知對(duì)咪唑類(lèi)藥物有過(guò)敏史者；③嚴(yán)重免疫功能低下，或長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；④患有嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病，或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值上限的1.5倍；⑤遺傳性或獲得性凝血障礙者；⑥嚴(yán)重的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌疾病 (如糖尿病)患者；⑦治療前4周內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用過(guò)抗真菌藥物；⑧治療前4周內(nèi)曾參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑨治療前2周內(nèi)曾局部應(yīng)用過(guò)抗真菌藥物者；⑩孕婦及哺乳期婦女。

1.2 藥品、用藥方法與療程

試驗(yàn)藥為1%硝酸硫康唑噴霧劑 (山東京衛(wèi)制藥有限公司提供，商品名革選)，批號(hào)1606302，規(guī)格30 mL/支。對(duì)照藥為2%硝酸咪康唑乳膏 (西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，購(gòu)自本院藥房，商品名達(dá)克寧)，批號(hào)H61020001，規(guī)格20 g/支。受試者按照隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)入臨床研究。對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，囑穿透氣性好的鞋，保持鞋襪的清潔干燥，不與他人共用日常生活物品，如指甲刀、鞋子、襪子等?；颊邔⑺幬锞鶆驀姙?涂抹于患處，每日2次，療程4周；4周復(fù)診時(shí)對(duì)于仍有癥狀和/或體征即未達(dá)到臨床痊愈的患者繼續(xù)應(yīng)用硝酸硫康唑噴霧劑或硝酸咪康唑乳膏 (藥品于醫(yī)院藥房自行購(gòu)買(mǎi))治療直至癥狀和/或體征完全消失，達(dá)到臨床痊愈者復(fù)診時(shí)可參加下一步的試驗(yàn)。選取臨床痊愈的30例患者給與1%硝酸硫康唑噴霧劑噴灑每天穿的鞋襪，每日2次，4周后隨訪(fǎng)其臨床癥狀及體征。另選取30例達(dá)到臨床痊愈未繼續(xù)臨床干預(yù)的患者4周后電話(huà)隨訪(fǎng)其臨床癥狀及體征判斷有無(wú)復(fù)發(fā)。

1.3 觀察項(xiàng)目

臨床癥狀/體征觀察 在0 (治療前)、2周 (治療中)、4周 (停藥時(shí))和8周 (停藥后4周/繼續(xù)噴涂鞋襪干預(yù)4周)分別進(jìn)行評(píng)分。臨床體征包括紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬糜爛，均按嚴(yán)重程度級(jí)別來(lái)評(píng)分，0分=無(wú)，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。臨床癥狀包括瘙癢/疼痛，其程度按0=無(wú)瘙癢/疼痛；1=輕度瘙癢/疼痛；2=中度瘙癢/疼痛，有時(shí)搔抓；3=嚴(yán)重瘙癢/疼痛，難以忍受。其具體評(píng)分情況見(jiàn)表1。同時(shí)詳細(xì)記錄患者用藥后的不良事件和合并用藥。

1.4 療效評(píng)價(jià)

臨床療效按癥狀/體征指標(biāo)改善百分率來(lái)評(píng)價(jià)，其具體計(jì)算公式為：癥狀/體征指標(biāo)改善百分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

表1 臨床癥狀/體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效的分級(jí)按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定，痊愈即臨床癥狀和體征全部消退；顯效即臨床癥狀和體征消退60%～99%；好轉(zhuǎn)即臨床癥狀和體征消退20%～59%；無(wú)效即臨床癥狀和體征消退<20%或繼續(xù)加重。痊愈率和顯效率合計(jì)為臨床有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入選120例受試者,按隨機(jī)數(shù)字表分別入組為實(shí)驗(yàn)組 (硝酸硫康唑噴霧劑組)80例及對(duì)照組 (硝酸咪康唑乳膏組)40例，脫落病例7例，其中硝酸硫康唑噴霧劑組4例，硝酸咪康唑乳膏組3例。共入組113例，其中男性55例 (48.7%)，女性58例 (51.3%)；最大年齡64歲，最小年齡18歲，平均年齡44.57±12.93歲；硝酸硫康唑噴霧劑組76例，男42例，女34例，年齡43.04±12.89；硝酸咪康唑乳膏組37例，男13例，女24例，年齡47.70±12.61歲；兩組年齡無(wú)顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性，兩組性別男女之間有差異 (P=0.046<0.05)，硝酸硫康唑噴霧劑組男性患者居多。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià)

硝酸硫康唑噴霧劑組及硝酸咪康唑乳膏組患者在治療前、治療后2周、治療后4周的各時(shí)間點(diǎn)臨床癥狀/體征評(píng)分采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見(jiàn)表2)；臨床有效率在2周時(shí)硝酸硫康唑噴霧劑組為57.9%，硝酸咪康唑乳膏組為43.2%，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P=0.143 (>0.05)；4周時(shí)有效率分別為92.1%%和81.1%，兩組間比較P=0.085 (>0.05)，即兩組的臨床有效率在2周及4周時(shí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見(jiàn)表2)。

2.3 復(fù)發(fā)率的評(píng)價(jià)

表2 兩組間臨床療效比較

痊愈后預(yù)防干預(yù)的受試者共入選60例,其中30例繼續(xù)給與1%硝酸硫康唑噴霧劑噴灑每日穿的鞋襪 (干預(yù)組)，每日2次，另外30例患者未進(jìn)行干預(yù) (對(duì)照組)。4周后隨訪(fǎng)干預(yù)組出現(xiàn)復(fù)發(fā)者3例，其中2例出現(xiàn)足底鱗屑并瘙癢，1例出現(xiàn)足趾間浸漬，復(fù)發(fā)率10%；對(duì)照組電話(huà)隨訪(fǎng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)者8例，其中3例出現(xiàn)瘙癢癥狀但未發(fā)現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)足趾間浸漬發(fā)白，2例出現(xiàn)足底脫屑，1例出現(xiàn)足跟部水皰，復(fù)發(fā)率26.7%。兩組之間χ2檢驗(yàn) (P=0.038<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

硝酸硫康唑噴霧劑組病例在治療過(guò)程中2例出現(xiàn)局部灼熱感，未經(jīng)特殊處理繼續(xù)應(yīng)用后好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)其他明顯的不良反應(yīng)；硝酸咪康唑乳膏組無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討 論

足癬作為皮膚科常見(jiàn)的真菌感染性疾病嚴(yán)重影響患者的日常生活，其高復(fù)發(fā)率亦成為困擾臨床醫(yī)生的難題。目前常用的治療方法為口服及外用抗真菌藥物?？诜拐婢幬锍Ｓ玫氖翘乇容练液鸵燎颠?，適用于局部治療依從性差、或皮損為鱗屑角化型、浸漬糜爛型且受累面積較大，或合并有其他不利于足癬治愈的系統(tǒng)性疾病的患者，調(diào)查顯示僅有7%左右的患者接受了口服治療[2]。90%的足癬患者選擇外用抗真菌藥物治療，調(diào)研顯示外用咪唑類(lèi)藥物占絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，使用最多的藥物為咪康唑 (47.9%)，其次為特比萘芬、曲安奈德益康唑、復(fù)方酮康唑、聯(lián)苯芐唑等[2]；這類(lèi)藥物治療足癬的療程需要4周才能達(dá)到理想的療效[4]，然而55%的患者使用外用藥物堅(jiān)持不到1周[2]。防治復(fù)發(fā)的方法一般是建議患者局部環(huán)境干預(yù)，即不與他人共用日常生活物品，穿透氣性好的鞋襪，并保持鞋襪的清潔干燥等[4]，目前尚未有藥物干預(yù)的報(bào)道。

硝酸硫康唑是咪唑類(lèi)衍生物，具有廣譜抗真菌作用，作用機(jī)制與其他咪唑類(lèi)化合物相同，能選擇性抑制真菌壁麥角固醇合成，改變細(xì)胞膜通透性而使真菌死亡[5]。血漿濃度在涂抹24 h后達(dá)到峰值，之后緩慢下降，其透皮吸收率為8.7%～11.3%[6]。早在20世紀(jì)80年代即有1%硝酸硫康唑軟膏與1%克霉唑軟膏的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，顯示硫康唑?qū)t斑、鱗屑、瘙癢等癥狀的改善顯著早于對(duì)照組[7]；與1%益康唑軟膏[8]的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示硫康唑組治療后復(fù)發(fā)率較低。本研究共入組76例硝酸硫康唑噴霧劑及37例硝酸咪康唑乳膏患者，臨床有效率在2周時(shí)分別為57.9%和43.2%，在4周時(shí)分別為92.1%%和81.1%，與以往唑類(lèi)藥物的臨床有效率一致[9]。硝酸硫康唑噴霧劑組治療過(guò)程中2例 (2.6%)患者出現(xiàn)局部灼熱感，未經(jīng)特殊處理繼續(xù)應(yīng)用后好轉(zhuǎn)。硝酸硫康唑噴霧劑的噴霧劑劑型相對(duì)于臨床上常用抗真菌藥物的軟膏類(lèi)劑型，減少了后者藥物涂抹后的需要等待才能穿鞋襪的時(shí)間，對(duì)于浸漬糜爛和/或水皰的足癬患者溶液制劑應(yīng)用更方便且效果顯著。

環(huán)境因素在足癬發(fā)病中起一定作用，濕熱地區(qū)和高溫季節(jié)是皮膚癬菌感染高發(fā)的誘因。在一級(jí)城市和二級(jí)城市中進(jìn)行的調(diào)查顯示，被訪(fǎng)足癬患者平均每年發(fā)作約4次,其中近50%的被訪(fǎng)患者平均每年發(fā)作3次及以上,14.9%的被訪(fǎng)患者平均每年發(fā)作6次以上[10]。在足癬治療期間和治療后僅少數(shù)患者消毒鞋子 (9.3%)和襪子 (12.8%)，23.8%的患者與家人共用拖鞋[2]。共用鞋襪，赤足在公共浴室、健身房、游泳池等公共設(shè)施上行走等密切接觸病原菌的情況下易被感染。吳冰等[11]通過(guò)叮囑患者不與他人共用日常生活物品，穿透氣性好的鞋襪，并保持鞋襪的清潔干燥等方法控制足癬治療環(huán)境與無(wú)特殊要求的足癬患者同時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物治療，發(fā)現(xiàn)改善足部環(huán)境, 有助于足癬徹底治愈。本研究對(duì)于臨床痊愈的患者繼續(xù)給予噴灑1%硝酸硫康唑噴霧劑的方法臨床干預(yù)局部環(huán)境，研究結(jié)果顯示30例繼續(xù)干預(yù)的患者復(fù)發(fā)率為10%，與未進(jìn)行干預(yù)的患者復(fù)發(fā)率26.7%相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明局部環(huán)境抗真菌干預(yù)能明顯降低足癬的復(fù)發(fā)率。這也提示我們臨床醫(yī)生，在應(yīng)用抗真菌藥物治療足癬疾病的同時(shí)，需要關(guān)注患者本身接觸的局部環(huán)境的抗真菌治療，建議患者對(duì)每天穿的鞋襪進(jìn)行噴灑抗真菌藥物的臨床干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)1%硝酸硫康唑噴霧劑外用治療足癬安全有效，局部環(huán)境的抗真菌干預(yù)能降低足癬患者的復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣及應(yīng)用。此項(xiàng)研究采用的隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)照研究，但兩組藥物未實(shí)行盲法對(duì)照，可能會(huì)出現(xiàn)信息偏倚。