黃 芳， 龔環(huán)宇， 熊正平

近年來，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率逐年增加，其中大部分在就診時(shí)已屬中晚期（BCLC B/C期），失去外科切除及消融治療機(jī)會(huì)，依據(jù)BCLC治療標(biāo)準(zhǔn)，治療首選TACE及新藥研究為主的綜合治療［1］。雷替曲塞屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，是一種胸腺合成酶抑制劑。目前關(guān)于雷替曲塞的研究大都集中于結(jié)直腸癌［2-3］和結(jié)腸癌肝 轉(zhuǎn)移［4］及 食管 癌［5］、胃 癌［6］的二 期臨床。目前國內(nèi)外僅見少量關(guān)于雷替曲塞和奧沙利鉑碘油乳劑TACE治療BCLC B/C期肝細(xì)胞癌的報(bào)道［7］，且納入研究病例數(shù)較少。本研究報(bào)道雷替曲塞用于肝癌患者治療的安全性和療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 2013年8月至2016年8月在湖南省腫瘤醫(yī)院暨中南大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診，接受介入治療的BCLC B/C期（BCLC B/C期分期）肝細(xì)胞癌患者183例，其中男162例，女21例。年齡17～78歲，中位年齡47.5歲。所有患者均行影像學(xué)（彩色多普勒超聲，CT，MRI）及血液檢查。不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，采用經(jīng)影像學(xué)引導(dǎo)下穿刺組織經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)。術(shù)前Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)96例，B級(jí)87例。一般臨床資料見表1。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡20～80歲；②患者及家屬依從性比較好，主動(dòng)簽署知情同意書；③診斷明確；④一般體力情況KPS評(píng)分大于80分；⑤患者拒絕行索拉非尼治療，要求行介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、腦、腎、肺疾??；②以往化療造成嚴(yán)重骨髓抑制；③近期或既往有精神病史；④在本研究中接受過其他藥物TACE治療；⑤大量腹水。

表1 183例肝癌患者的臨床基線特征

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用Seldinger穿刺技術(shù)，用5 F RH導(dǎo)管分別在腹腔干或肝總動(dòng)脈造影，進(jìn)一步超選擇至肝固有動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈、肝右動(dòng)脈，再次造影，明確腫瘤大小、數(shù)目及分布情況；有異位血供者，如腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈等進(jìn)行造影。首先予以地塞米松10mg聯(lián)合鹽酸帕拉若斯瓊0.25mg經(jīng)導(dǎo)管推注。對(duì)于分布彌散多結(jié)節(jié)型腫瘤，使導(dǎo)管頭端越過胃腸道、膽囊等空腔臟器供血?jiǎng)用}后進(jìn)行化療栓塞；對(duì)于單發(fā)腫瘤，超選至腫瘤供血?jiǎng)用}后，使導(dǎo)管頭盡可能接近腫瘤，然后進(jìn)行TACE。TACE方案：先采用雷替曲塞（正大天晴公司生產(chǎn)2mg/支）3 mg/m2行肝動(dòng)脈灌注，然后將奧沙利鉑130 mg/m2和碘化油混合，用注射器反復(fù)抽吸形成乳劑后進(jìn)行化療栓塞。

1.2.2 觀察指標(biāo) 183例患者經(jīng)TACE術(shù)后1、2、4周，分別檢驗(yàn)血常規(guī)和肝腎功能并觀察臨床癥狀及療效。不良反應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，肝臟損害參照Child-Pugh分級(jí)。TACE術(shù)后4周再次影像學(xué)（CT，MRI）評(píng)估療效，療效評(píng)價(jià)按2010年mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解，（腫瘤內(nèi)所有動(dòng)脈強(qiáng)化區(qū)消失定義為CR）、部分緩解（至少有30%腫瘤內(nèi)動(dòng)脈強(qiáng)化區(qū)消失定義為PR）、穩(wěn)定（任何靶病灶大小變化介于PR和PD之間定義為SD）和進(jìn)展（與自治療開始后腫瘤縮至最小時(shí)比較，活性病灶長徑至少增加20%定義為PD）。有效率定義為CR+PR。隨訪患者生存期。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況

雷替曲塞總量4.5～6.0 mg，中位值5 mg；奧沙利鉑總量195～260mg，中位值227.5mg，超液化碘油 5～30m l。

2.2 不良反應(yīng)

雷替曲塞與奧沙利鉑碘油乳劑的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)見表2。①胃腸道反應(yīng)：惡心（51.4%）、嘔吐（20.2%）、腹瀉（1.1%）和食欲不振（9.0%）、便秘（22.4%）。未見黏膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良等不良反應(yīng)。本研究組患者，惡心嘔吐為輕度（WHO 0/2級(jí)），常于用藥后24 h內(nèi)發(fā)生，都為0～Ⅱ度。②骨髓抑制：白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為21.9%、8.3%和 2.7%）），這些反應(yīng)為輕到中度（WHO 1/2），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降Ⅰ度15.8%，Ⅱ度5.5%，Ⅲ 0.6%。③肝功能受損：主要為轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高。術(shù)前Child-Pugh A級(jí)96例，B級(jí)87例；術(shù)后48例由A組升至B級(jí)，6例由A級(jí)升至C級(jí)，12例由B級(jí)升至C級(jí)。本組患者未出現(xiàn)心臟、泌尿系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)毒性?；颊咝g(shù)后短期疼痛反應(yīng)程度多為Ⅱ度，總占比47.0%。首次治療后，腹痛癥狀及食欲情況明顯好轉(zhuǎn)。

表2 雷替曲塞碘油乳劑TACE治療HCC的不良反應(yīng)n（%）

2.3 近期療效

本組CR 9例 ，PR 108例，SD 36例，PD 30例，總有效率63.9%。隨訪5～35個(gè)月。163例患者再次接受TACE，仍采用雷替曲塞奧沙利鉑聯(lián)合碘油乳劑的治療方案，最多治療次數(shù)為6次。本組患者31例失訪，失訪時(shí)間多為治療后20～32個(gè)月。目前隨訪3例最長生存時(shí)間為35個(gè)月。見表2。

3 討論

對(duì)于TACE術(shù)中的化療方案，目前尚不統(tǒng)一。雷替曲塞為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥攝入細(xì)胞內(nèi)，迅速代謝為多谷氨酸類化合物，能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時(shí)間發(fā)揮作用，它對(duì)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于5-氟尿嘧啶，不良反應(yīng)發(fā)生率低［8］。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，患者給予雷替曲塞3mg/m2治療后，血液藥物濃度與時(shí)間呈三室模型，受試者靜脈滴注后，藥物達(dá)峰時(shí)間均在滴注結(jié)束時(shí)，終末半衰期為 27.4 h［9］。 張?chǎng)蔚龋?0］研究發(fā)現(xiàn)雷替曲塞持續(xù)動(dòng)脈灌注化療可以在足夠的時(shí)間內(nèi)保持局部組織內(nèi)高濃度，外周血中濃度極低，導(dǎo)致腫瘤局部藥物濃度高，直接殺死腫瘤細(xì)胞，降低全身不良反應(yīng)。雷替曲塞主要是以原型藥物形式從腎臟排出，不會(huì)增加肝臟的負(fù)擔(dān)。奧沙利鉑是第三代鉑衍生物，療效強(qiáng)于順鉑，無順鉑腎臟毒性，亦無卡鉑骨髓毒性，胃腸道反應(yīng)輕，無積疊毒性。理論上RO方案適用于肝臟腫瘤的治療。劉文稚［11］研究認(rèn)為RO方案在臨床療效上與5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑方案相當(dāng)，但不良反應(yīng)較輕。王保信等［12］采用不同的雷替曲塞給藥策略對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤治療，TACE研究組的1、2年生存率分別為80.0%、55.0%，靜脈輸注對(duì)照組的分別為57.5%、32.5%，兩組結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。認(rèn)為雷替曲塞經(jīng)TACE治療肝轉(zhuǎn)移瘤優(yōu)于靜脈化療。因此采用RO方案經(jīng)TACE治療肝細(xì)胞癌值得探索。

TACE術(shù)后，雷替曲塞和奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，具體表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少（靜脈化療上述反應(yīng)的發(fā)生率分別為22%、18%和5%；本研究的發(fā)生率分別為21.9%、8.3%和2.7%），這些反應(yīng)通常為輕到中度，于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生。發(fā)生重度白細(xì)胞減少和4級(jí)的血小板減少，可能會(huì)危及生命，尤其與胃腸道不良反應(yīng)并發(fā)時(shí)。本組患者無一例達(dá)到重度白細(xì)胞及血小板減少。全部患者術(shù)后4周后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)均恢復(fù)至正常水平（部分患者使用G-CSF類藥物）。

本組患者中出現(xiàn)惡心嘔吐的臨床癥狀均很輕，且發(fā)生率較低，惡心（51.4%）、嘔吐（20.2%）、腹瀉（1.1%）、便秘（22.4%）。惡心和嘔吐程度較輕，通常為WHO 0/2級(jí)，常于用藥后24 h內(nèi)發(fā)生。腹瀉通常為輕或中度，可能與白細(xì)胞減少有關(guān)。TACE術(shù)后便秘比例較靜脈化療高的原因，考慮是TACE術(shù)前少食，術(shù)后久臥的緣故。術(shù)后常規(guī)開塞露2～4支肛塞使用能夠緩解。

本研究66例患者TACE術(shù)后出現(xiàn)Child-Pugh分級(jí)上升。膽紅素升高和血清白蛋白濃度下降是引起Child-Pugh分級(jí)上升的主要原因。故TACE引起的消化道不良反應(yīng)不完全由雷替曲塞和奧沙利鉑所致，碘油栓塞影響肝臟血供起了重要作用。

唐杰等［13］研究95例肝癌患者，結(jié)果雷替曲塞試驗(yàn)組和氟脲苷對(duì)照組的疾病有效率分別為35.1%、32.7%（P＞0.05），AFP 下降率分別為 40.5%、31.0%（P＞0.05）。兩組的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、骨髓抑制、發(fā)熱及轉(zhuǎn)氨酶升高等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。認(rèn)為雷替曲塞和奧沙利鉑聯(lián)合治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效與氟脲苷傳統(tǒng)方案相當(dāng)，不良反應(yīng)可耐受。賀紅杰等［7］研究53例肝癌患者，結(jié)果雷替曲塞觀察組和5-FU對(duì)照組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為 10.3 個(gè)月、7.2 個(gè)月（P＝0.047），疾病有效率分別為77.8%、77.1%（P＞0.05）；兩組的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛、骨髓抑制及轉(zhuǎn)氨酶升高等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論是將雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑應(yīng)用到TACE治療中可顯著延長不可切除肝癌患者的疾病無進(jìn)展生存期。分析原因，考慮肝動(dòng)脈是肝細(xì)胞癌的主要來源血供，采取肝動(dòng)脈灌注具有局部血藥濃度高，全身血藥濃度低的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，符合非細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥抗癌的要求（高濃度，高強(qiáng)度）；雷替曲塞半衰期長和奧沙利鉑碘化油乳劑使得藥物釋放緩慢，長時(shí)間持續(xù)作用于肝癌細(xì)胞，符合細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥抗癌的要求（長時(shí)間）。本研究治療總有效率為63.93%，高于唐杰等［13］的研究35.1%，但低于賀紅杰等［7］的研究77.8%，分析原因在于入組患者的基線差異所致。因此，TACE與同樣劑量化療藥物靜脈化療相比，可以減輕藥物的毒性作用，增強(qiáng)栓塞區(qū)域的療效。

總之，在對(duì)BCLC B/C期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行介入治療，用3mg/m2雷替曲塞和130 mg/m2奧沙利鉑（RO方案）和碘油乳劑進(jìn)行化療栓塞治療是安全和有效的。

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