鄧巧莉，胡家才，周 甜，吳 昊，楊 娜，董君君

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

尿酸性腎病指體內(nèi)嘌呤生成代謝紊亂，尿酸堆積在體內(nèi)，形成高尿酸血癥的疾病，尿酸刺激腎臟組織，影響腎臟代謝排泄功能，造成慢性腎臟損害，可誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，而尿酸鹽晶體沉積在腎小管和腎間質(zhì)，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、腎小動(dòng)脈硬化。多種炎性因子如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等參與了尿酸性腎病的發(fā)展進(jìn)程。因此，控制尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)、降低相關(guān)炎性因子水平，進(jìn)而抑制腎臟炎癥反應(yīng)，阻止腎間質(zhì)纖維化、腎血管硬化進(jìn)程成為臨床治療尿酸性腎病的重點(diǎn)。本研究選用非布司他這一新型藥物作為控制尿酸水平的基礎(chǔ)用藥，觀察了聯(lián)合加味威草膠囊(即在威草膠囊基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)補(bǔ)腎藥物)治療尿酸性腎病的療效及對(duì)相關(guān)炎性因子水平和腎功能的影響，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療該病的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年1月—2016年12月在我院中醫(yī)科門(mén)診就診和住院治療的尿酸性腎病患者96例，均為持續(xù)的原發(fā)性高尿酸血癥[血尿酸(SUA)男>417 μmol/L，女>357 μmol/L],排除利尿降壓藥、腫瘤化療、血液病等因素所致的繼發(fā)性高尿酸血癥；造成腎臟損害，具有以下癥狀中至少1項(xiàng)：①持續(xù)性尿檢異常(蛋白尿+、血尿+、白細(xì)胞+)；②1項(xiàng)或多項(xiàng)腎功能指標(biāo)減退；③泌尿道結(jié)石，結(jié)石成分為尿酸成分[1]。排除妊娠期及哺乳期婦女，合并中晚期惡性腫瘤、重度心肝腎功能不全者，依從性差、未按規(guī)定時(shí)間及用量服藥者，對(duì)治療藥物過(guò)敏者?；颊呔炇鹬委熤橥鈺?shū)。將上述入組的96例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組48例，2組患者一般資料比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2治療方法 對(duì)照組給予低嘌呤及避免高蛋白飲食；大量飲水，增加尿量；口服碳酸氫鈉片(北京市燕市藥業(yè)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H11020951，規(guī)格：0.5 g×100片)1 g/次，3次/d；口服非布司他片(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130059，規(guī)格：80 mg×6片)80 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服我院中醫(yī)科自制中成藥加味威草膠囊(將威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢(qián)草、炙黃芪、生首烏、白術(shù)、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲、砂仁、淫羊藿等中藥粉碎，加水煎煮3次，每次1 h，過(guò)濾并合3次所煎煮的濾液，濃縮為膏劑，將其干燥、粉碎、過(guò)篩，加入適量的淀粉和硬脂酸鎂，混勻后裝膠囊，自制制劑批號(hào)：20150101，規(guī)格0.3 g/粒)1.2 g/次，3次/d。2組均以2周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察項(xiàng)目

1.3.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于治療前及治療4周、8周后第2天空腹抽取2組患者肘靜脈血，使用本院全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)hs-CRP、SUA、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)水平，使用自動(dòng)紅細(xì)胞沉降率(ESR)檢測(cè)儀檢測(cè)ESR，采用ELISA法檢測(cè)Hcy水平(試劑盒由華聯(lián)科生物科技有限公司提供，檢測(cè)方法同試劑盒說(shuō)明書(shū))。

1.3.2療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療8周后參照文獻(xiàn)[2-3]中標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。顯效：臨床癥狀體征消失，SUA降至正常，SCr、BUN正?；蜉^原來(lái)下降50%以上；有效：臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，SUA正常，SCr、BUN較原來(lái)下降20%～50%，但有反復(fù)；無(wú)效：癥狀與體征無(wú)明顯改善或加重，SUA異常，SCr、BUN無(wú)變化或加重。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察并記錄治療過(guò)程中急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、腹瀉)情況，并在每個(gè)療程結(jié)束后監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，以了解藥物使用安全性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用EXCEL 2013和SPSS 20.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用例和構(gòu)成比表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若服從正態(tài)分布且方差齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析；不滿(mǎn)足正態(tài)和方差齊性條件，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用符號(hào)秩檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較 2組治療前血清hs-CRP、Hcy水平及ESR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy水平及ESR均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前及治療4周、8周后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前SUA、BUN、SCr水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前及治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療8周后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療8周后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=12.507，P=0.002。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)均無(wú)明顯異常；觀察組3例患者首次服用加味威草膠囊出現(xiàn)惡心、腹瀉反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥支持治療后，癥狀逐漸緩解，后未出現(xiàn)類(lèi)似反應(yīng)；2例患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%。對(duì)照組4例患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.123，P>0.05)。

3 討 論

尿酸性腎病主要是由于高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致，高尿酸血癥可引起炎癥，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎血管損傷；尿酸鹽晶體沉積能引起氧化應(yīng)激、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激細(xì)胞因子合成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化的發(fā)生。而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、各種血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子、炎癥因子均參與腎纖維化的發(fā)展過(guò)程，涉及分子遞質(zhì)有很多，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、成骨蛋白(BMP)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)[4]。hs-CRP、ESR、Hcy均是反應(yīng)機(jī)體炎癥情況的敏感指標(biāo)，其中對(duì)hs-CRP、Hcy的研究更廣泛。hs-CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷后，由肝臟合成的一種高敏感、非特異性炎癥指標(biāo)，在各種慢性腎臟病中表達(dá)升高[5]。而Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化和腎損害程度密切相關(guān)[6-7]，Hcy可誘導(dǎo)過(guò)氧化氫產(chǎn)生，增強(qiáng)自由基活性，干擾銅代謝平衡，可加劇細(xì)胞氧化還原，其細(xì)胞毒性作用可致血管內(nèi)皮損傷和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[8-9]。Hcy還可增加平滑肌生長(zhǎng)因子的生成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化，升高低密度脂蛋白水平，加速血管病變的發(fā)展，會(huì)損傷腎臟小動(dòng)脈血管內(nèi)皮，使腎小球?yàn)V過(guò)功能和腎小管間皮細(xì)胞代謝功能下降[10]。腎臟是Hcy合成代謝的主要臟器，而腎功能損傷會(huì)使Hcy代謝減少，導(dǎo)致體內(nèi)Hcy水平升高，進(jìn)一步損傷腎功能。故檢測(cè)Hcy水平可評(píng)估腎功能及預(yù)后。

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，其中黃嘌呤氧化酶是代謝過(guò)程中重要的轉(zhuǎn)化酶。非布司他是一種高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，它能快速降低血尿酸水平，其降血尿酸的作用優(yōu)于別嘌醇，并且隨劑量增加效果有所加強(qiáng)，還可保護(hù)腎功能[11-12]。但非布司他在用藥初期易誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作，可能與其溶解體內(nèi)尿酸，刺激關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

尿酸性腎病病位在腎，陳以平教授認(rèn)為該病是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，內(nèi)因?yàn)橄忍旆A賦不足，腎氣虧虛，再加之嗜食肥甘厚味、情志失調(diào)、勞倦過(guò)度、復(fù)感外邪等，內(nèi)外相因，致使風(fēng)寒濕熱留滯于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，痰濁內(nèi)生，氣血運(yùn)行不暢，而為痹證；進(jìn)一步發(fā)展，病損及腎，腎虛脾弱，水液運(yùn)化失常而出現(xiàn)水腫，脾統(tǒng)血失攝而出現(xiàn)尿血[13]。 加味威草膠囊是在我院中醫(yī)科長(zhǎng)期臨床治療及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中總結(jié)出的治療尿酸性腎病的經(jīng)典方—威草膠囊(由威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢(qián)草、炙黃芪、生首烏、白術(shù)、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲組成，有清熱利濕、化瘀通絡(luò)、補(bǔ)益脾腎之功)基礎(chǔ)上加砂仁、淫羊藿組成，砂仁為開(kāi)脾胃之要藥，有化濕醒胃、溫脾止瀉、鎮(zhèn)痛、抗炎作用[14]，其提取物乙酸龍腦酯具有較顯著鎮(zhèn)痛作用，作用部位可能在周?chē)窠?jīng)末梢和中樞神經(jīng)，機(jī)制可能不同于阿片類(lèi)藥物[15]。淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕，其有效成分主要為淫羊藿苷、淫羊藿總黃酮、淫羊藿多糖、鞣質(zhì)、油脂等,對(duì)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血脂、血糖、骨代謝均有調(diào)節(jié)作用[16]?？v觀全方，既溫補(bǔ)脾腎，又清熱化濕行瘀，標(biāo)本兼顧，內(nèi)外因共調(diào)。

本研究結(jié)果顯示，2組治療4周及8周后血清hs-CRP、Hcy、SUA、 BUN、SCr水平及ESR均明顯低于治療前，且觀察組上述時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)水平均明顯低于同期對(duì)照組；治療8周后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明加味威草膠囊聯(lián)合非布司他治療尿酸性腎病既可減輕炎癥反應(yīng)，緩解腎臟纖維化和腎小動(dòng)脈血管硬化進(jìn)程，又可降尿酸，保護(hù)腎功能，效果優(yōu)于單純非布司他治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

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