湯晶晶，蘇為科

（浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

隨著醫(yī)藥化工行業(yè)的迅速發(fā)展，對(duì)增溶技術(shù)-固體分散體技術(shù)不單單局限于制備方法的研究，其使用的高分子載體材料也越來越受到人們的關(guān)注。合適的載體材料對(duì)藥物晶型、溶解度、溶出度和生物利用度等都有很大的影響。

固體分散體制備技術(shù)，是指將難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。而固體分散體的載體材料多為高分子材料，主要分為三類：水溶性載體、腸溶性載體以及脂溶性載體。載體材料性質(zhì)的不同，對(duì)于藥物在固體分散體中的分散形態(tài)有著很大的影響。

1 高分子材料影響下固體分散體的分類

1.1 第一代固體分散體

固體分散體的概念最早是在1961年，由Sekiguchi和Obi所提出的[1]，該文獻(xiàn)采用熔融法將難溶性藥物與水溶性材料（脲）制備成磺胺噻唑固體分散體，其吸收和排泄均比單純的磺胺噻唑明顯加快。固體分散體的系統(tǒng)性研究是由Levy和Kanig發(fā)展的，他們利用分子分散劑代替共晶混合物，用甘露醇作為載體材料，制備了固體分散溶液，由于載體的加入致溶解速率加快，從而改善藥物的釋放速率。這些由結(jié)晶性載體制備的分散體，稱為第一代固體分散體。尿素[1-2]和糖是第一個(gè)被使用在分散體中的結(jié)晶性載體材料[3]。第一代固體分散體的主要缺點(diǎn)是，作為結(jié)晶性固體分散體，雖然在熱力學(xué)上表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性，但它們并不能像無定形藥物一樣迅速地釋放藥物。

1.2 第二代固體分散體

Simonelli[4]和Chiou[5]等人觀察到結(jié)晶狀態(tài)下的固體分散體可能并沒有無定形狀態(tài)下的固體分散體有效，推測(cè)其原因是結(jié)晶狀態(tài)下的固體分散體在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。因此，出現(xiàn)了第二代固體分散體（無定形固體分散體）。在這種非晶態(tài)的固體分散體中，藥物是以分子的形式不規(guī)則的分散在載體材料中。

在第二代固體分散體中，主要是以聚合物材料聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、纖維素類等為載體材料，制備固體分散體。由于載體的強(qiáng)力增溶效果，使藥物處于過飽和狀態(tài)。這類系統(tǒng)能使藥物粒度降低至接近分子水平，通過與水溶性載體材料結(jié)合使藥物在水中溶解更佳，使載體材料更好地潤(rùn)濕和分散藥物，從而產(chǎn)生在載體材料中以無定形形態(tài)存在的藥物形式[6]。在這種固體分散體中，載體溶解影響著藥物的釋放速率。

1.3 第三代固體分散體

以表面活性劑、聚合物聯(lián)用、聚合物與表面活性劑聯(lián)用為載體制備的固體分散體稱為第三代固體分散體。第三代固體分散劑可以使固體分散體處于穩(wěn)定狀態(tài)，提高難溶性藥物的生物利用度，并且減少藥物的再結(jié)晶。使用的表面活性劑包括：inulin、inutec SP1、compritol 888 ATO、gelucire44/14和 poloxamer188/407等，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以上均能提高藥物的生物利用度。并且將表面活性劑與聚合物聯(lián)用的載體處方可以防止水分的損失[7]。

2 固體分散體載體材料的研究現(xiàn)狀

合適的高分子載體材料的選擇對(duì)固體分散體的藥物晶型、溶解度和溶出度都有很大的影響。載體材料除了能很好地改善藥物的水溶性和潤(rùn)濕性外，他們還能通過與藥物的相互作用來提高固體分散體的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度Tg，從而促進(jìn)藥物在無定形狀態(tài)下保持穩(wěn)定[8-9]。當(dāng)暴露在胃腸道的環(huán)境中時(shí)，固體分散體產(chǎn)生了過飽和的藥物濃度，在這種狀態(tài)下，藥物在被吸收前有迅速沉淀的傾向，這是致使藥物生物利用度低的原因。而通過對(duì)合適的載體材料進(jìn)行篩選，可以提高其過飽和度并抑制藥物沉淀。有許多文獻(xiàn)研究了一些水溶性載體、表面活性劑和聚合物等，這些材料包括：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐溫80和糖等。這些聚合物用于制備固體分散體通常與抑制藥物沉淀的方法相同，特別是某些纖維素衍生物，如羥丙基纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙烯吡咯烷酮VA系列（PVPVA）等。在這類載體中，藥物溶出的改善可能是因?yàn)樗幬锏膱F(tuán)聚和粒徑的減少，以及聚合物的加入使藥物潤(rùn)濕性能的提高而導(dǎo)致其比表面積的增加[10]。這類聚合物可以使過飽和藥物濃度在體內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)，從而獲得最佳吸收[4]。類似地，Usui等人證明了親水性聚合物HPMC、羥丙基纖維素（HPC）和PVP等對(duì)RS 8359溶液有抑制其沉淀的功能，從而使藥物一直保持過飽和的狀態(tài)[11]。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的紅外（FT-IR）結(jié)果分析，非洛地平固體分散體中，藥物與PVP、HPMC和HPMCAS載體間均存在氫鍵相互作用，即使在載體比例低的情況下，聚合物也能維持藥物無定形的狀態(tài)[12]。同樣紅外光譜也證實(shí)了吡羅昔康與PVP在固體分散體中存在氫鍵。高分子載體材料除了與藥物形成分子間作用力外，還通過增加聚合物-藥物混合物的粘度和玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度Tg來延緩無定形藥物結(jié)晶的形成[9]。玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度是非晶態(tài)藥物存在于玻璃化狀態(tài)下的溫度，在這種情況下，協(xié)調(diào)分子運(yùn)動(dòng)受到限制而變得非常緩慢[13]。為了限制藥物分子在載體中的流動(dòng)性，防止再結(jié)晶，需要提高固體分散體的Tg，原則上，藥物可以儲(chǔ)存在Tg溫度下其穩(wěn)定性不受影響，而Mooter[14]和Yoshioka[15]等討論了高分子載體在固體分散體中的穩(wěn)定作用。在他們的研究中，通過增加PVP的含量來增加酮康唑和吲哚美辛固體分散體的Tg。當(dāng)聚合物載體使用后未能產(chǎn)生完全的無定形藥物，它們可能仍然能夠通過形成亞穩(wěn)態(tài)晶體和多晶型來提高溶解度和溶出度。

3 總結(jié)與展望

將合適的高分子載體材料應(yīng)用于固體分散體技術(shù)，可以改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度。由于固體分散體技術(shù)的制備工藝簡(jiǎn)單，所以十分適用于醫(yī)藥化工的生產(chǎn)。而固體分散體在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后常會(huì)出現(xiàn)老化、結(jié)晶析出和溶出度降低等情況，因此在后續(xù)研究中應(yīng)當(dāng)注意的是如何保持藥物的穩(wěn)定性，而高分子載體材料的適當(dāng)選擇，可以避免或延緩固體分散體的老化現(xiàn)象。

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