單瑞 ，楊培根

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管疾病的終末階段，且隨著年齡的增長(zhǎng)，其患病率逐漸增加，是患者住院和死亡的主要原因。慢性心力衰竭的5年死亡率高于乳腺癌、大腸癌、卵巢癌等大多數(shù)惡性腫瘤［1-2］。研究顯示，免疫細(xì)胞、炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制等均參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展［3-4］。膽汁酸是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物，并介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，與肝功能不全、肝癌、高血壓、急性心肌梗死等疾病均密切相關(guān)［5-7］。但目前有關(guān)膽汁酸與心力衰竭及心室重構(gòu)關(guān)系的報(bào)道尚少見(jiàn)。本研究旨在觀察老年CHF患者血清總膽汁酸（BA）水平，探討其與炎癥因子及心室重構(gòu)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月—2017年7月于我科就診的美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者82例，男52例，女30例，年齡62～83歲，平均（68.4±7.2）歲。其中，NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)47例（CHFⅡ級(jí)組），Ⅲ級(jí)35例（CHFⅢ級(jí)組）；基礎(chǔ)疾病為冠心病64例，心臟瓣膜病10例，擴(kuò)張型心肌病8例。根據(jù)患者病史、體征、超聲心動(dòng)圖等檢查，按照中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南［8］確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。（2）左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜0.5。（3）近1個(gè)月病情平穩(wěn)，無(wú)需調(diào)整藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重肝、腎功能障礙。（2）合并感染、腫瘤、自身免疫性疾病。另選取無(wú)心衰癥狀，且超聲心動(dòng)圖及血清B型鈉尿肽前體（pro-BNP）未見(jiàn)異常的同期體檢者32例作為對(duì)照組。其中，男 19例，女 13例，年齡 64～80歲，平均（67.7±6.5）歲。3組性別（χ2=0.851）、年齡（F=0.453）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 所有受試者均詳細(xì)詢問(wèn)病史，并記錄年齡、吸煙史、飲酒史、用藥史等情況。按照指南并結(jié)合患者病情，給予規(guī)范的基礎(chǔ)治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑或地高辛。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 清晨抽取空腹肘正中靜脈血5 mL，離心分離血清。應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）,酶比色法檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、BA水平，酶聯(lián)免疫法測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，放射免疫法檢測(cè)pro-BNP等，余血清置于-80℃冰箱保存。采用放射免疫法同批檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，各種操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)（北京北方生物制劑研究所）進(jìn)行。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 患者平臥位，使用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)飛利浦公司），由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），并用Simpson法計(jì)算LVEF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，3 組間均數(shù)的比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析兩指標(biāo)間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組TC、TG、ALT、AST水平比較 3組間TC、TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與對(duì)照組比較，CHFⅡ級(jí)組、CHFⅢ級(jí)組ALT、AST升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但CHFⅡ級(jí)組與Ⅲ級(jí)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各組TC、TG、ALT、AST水平比較 （±s）

Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各組TC、TG、ALT、AST水平比較 （±s）

＊P＜0.05；a與對(duì)照組比較，P＜0.05

2.2 3組 IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF水平比較 CHFⅡ級(jí)組、CHFⅢ級(jí)組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD 均高于對(duì)照組，且隨著心功能分級(jí)增加而升高；而LVEF低于對(duì)照組，且隨著心功能分級(jí)增加而降低（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比較（±s）

Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比較（±s）

＊P＜0.05；a與對(duì)照組比較，b與 CHF Ⅱ級(jí)組比較，P＜0.05

2.3 BA 與 IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 及LVEF相關(guān)性分析 BA與IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 呈正相關(guān)（r分別為 0.35、0.16、0.23、0.40，均P＜0.05）。BA 與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P＜0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化的加重，高血壓、冠心病等心血管疾病的患病率隨之升高，從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)病率迅速上升，并成為全球范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題［9］。在發(fā)達(dá)國(guó)家，高達(dá)2%的成年人患有心力衰竭，在≥65歲的人群中，發(fā)病率上升至10%以上［10］。

研究顯示，心力衰竭是由炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌等多種機(jī)制參與的一組臨床綜合征［3-4］。心肌細(xì)胞通常在缺氧或心臟損傷后引發(fā)自由基產(chǎn)生的增加，進(jìn)而促進(jìn)TNF-α和IL-6等炎性因子的釋放，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激［11］。心功能不全的早期階段炎癥反應(yīng)即建立，并伴隨心力衰竭的始終，表現(xiàn)為持續(xù)的炎癥反應(yīng)［12］。心臟重塑是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的重要階段。多種細(xì)胞因子參與心衰進(jìn)程，包括TNF-α、IL-4、IL-6、IL-17等，均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、凋亡和纖維化，最終導(dǎo)致心臟重塑及心衰進(jìn)展［4，13-14］。心力衰竭進(jìn)一步加重心臟損傷，促進(jìn)炎性因子的釋放，進(jìn)而產(chǎn)生惡性循環(huán)［15］。炎癥反應(yīng)可能是心力衰竭的原因，也可能是心力衰竭的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組患者血清TNF-α和IL-6水平顯著高于對(duì)照組，且CHFⅢ級(jí)組明顯高于Ⅱ級(jí)組，與心功能分級(jí)密切相關(guān)。隨著心力衰竭的進(jìn)展，缺氧等多種因素共同促進(jìn)機(jī)體炎癥因子釋放增多，體內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展。TNF-α和IL-6在心衰患者機(jī)體炎癥反應(yīng)中相互影響，TNF-α能誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，并隨后抑制TNF-α的表達(dá)。既往研究表明，TNF-α在慢性炎癥的維持及急性炎癥的級(jí)聯(lián)放大中均發(fā)揮關(guān)鍵作用［16］。在CHF患者中，TNF-α水平升高，且與心臟纖維化、心室擴(kuò)張、心衰嚴(yán)重程度及心衰死亡率相關(guān)。過(guò)度表達(dá)的TNF-α可能通過(guò)刺激NAD（P）H氧化酶活性，參與氧化應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞功能障礙、心肌細(xì)胞肥大和纖維化，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭。同時(shí)，TNF-α能導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+釋放異常，改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，具有直接的負(fù)性肌力作用。IL-6是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一種多功能的細(xì)胞因子，能反映內(nèi)皮細(xì)胞活化和心肌損傷的程度，與NYHA分級(jí)及心血管疾病不良預(yù)后密切相關(guān)［17］。急性失代償性心力衰竭患者（ADHF）體內(nèi)IL-6水平顯著升高，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后IL-6逐漸接近正常水平。在心力衰竭患者心肌內(nèi)，IL-6主要通過(guò)Janus激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）途徑介導(dǎo)心肌纖維化和心臟肥大，并產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。

膽汁酸是膽汁的重要成分，在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)，是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物。膽固醇、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)以及腸道微生物均影響膽汁酸的合成［18］。心力衰竭患者心輸出量降低，導(dǎo)致肝臟動(dòng)脈血流量減少及肝臟淤血，進(jìn)而影響肝功能及膽汁酸排泄，腸肝循環(huán)受損，體內(nèi)膽汁酸水平升高。本研究結(jié)果顯示，CHFⅡ級(jí)組、CHFⅢ級(jí)組患者血清ALT、AST及BA水平均顯著高于對(duì)照組，考慮與心力衰竭患者肝臟缺血缺氧相關(guān)，從而影響肝臟功能。本研究中，BA水平隨心功能分級(jí)增加而升高，并與LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示隨著心力衰竭的進(jìn)展，機(jī)體內(nèi)膽汁酸代謝障礙進(jìn)一步加劇，體內(nèi)蓄積增多。但本研究結(jié)果顯示，BA與各炎癥因子水平及LVEDD、LVEF呈弱相關(guān)或中等相關(guān)，考慮與本研究樣本量較少有關(guān)。后續(xù)研究中，需進(jìn)一步擴(kuò)大納入樣本量，以減小實(shí)驗(yàn)誤差，并進(jìn)一步密切觀察心力衰竭患者膽汁酸及肝酶變化趨勢(shì)。膽汁酸是促炎分子，高水平的膽汁酸具有心臟毒性，可影響血管內(nèi)皮功能并導(dǎo)致細(xì)胞壞死。過(guò)量的膽汁酸能抑制增殖物激活受體-c共激活因子而降低心肌細(xì)胞中的脂肪酸氧化，干擾心臟代謝；同時(shí)阻礙β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而引起運(yùn)動(dòng)不耐受、心臟肥大及心臟功能障礙。膽汁酸作為專門(mén)的信號(hào)分子，可調(diào)節(jié)代謝和各種組織的功能，與胎兒心律失常和心肌細(xì)胞收縮性不良相關(guān)［19］。此外，BA可通過(guò)核受體FXR和G蛋白偶聯(lián)受體直接快速調(diào)節(jié)心臟功能［20］。

本研究表明血清膽汁酸水平與心衰患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及心室重構(gòu)有一定相關(guān)性。但本研究納入樣本量較少，群體選擇范圍較小，需進(jìn)一步多中心研究并增加樣本量加以證實(shí)，并進(jìn)行預(yù)后隨訪觀察。臨床中，應(yīng)注意關(guān)注血清BA水平，為相關(guān)疾病診治提供新的方向。

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