孫超楠，沈 柱

現(xiàn)已證實，腸道共生菌群與宿主的消化吸收、營養(yǎng)代謝、免疫炎癥等關(guān)系密切，相當于是與人體共生的一類重要“器官”，有時甚至對疾病的發(fā)生、發(fā)展起到?jīng)Q定性作用[1]。人體內(nèi)腸道菌群種類約1000種，細胞數(shù)量達到1014，所含基因數(shù)目近似于人體基因組的百倍[2]。腸道菌群組成的改變、細菌代謝活性的變化或菌群局部分布的變化均可引起菌群紊亂。紊亂的腸道菌群可通過腸肝軸、腸腦軸、腸皮膚軸等參與炎癥、感染、過敏性疾病及癌癥等發(fā)病，因此可用“牽一發(fā)而動全身”來形容腸道菌群的作用。皮膚作為人體最大的器官，被覆于整個體表，雖看似與腸道菌群遙不可及，但近年來大量研究表明，腸道菌群紊亂與銀屑病、玫瑰痤瘡、特應性皮炎等慢性炎癥性皮膚病的病程發(fā)展有著密切關(guān)系。

1 腸道菌群概況

1.1 腸道菌群的建立及作用

胎兒所處的外環(huán)境即子宮內(nèi)相對無菌，腸道內(nèi)無微生物定植，輔助性T淋巴細胞2（helper T cell，Th）應答在其免疫環(huán)境中占優(yōu)勢。分娩時，母體陰道及外界的細菌迅速進入嬰兒體內(nèi)定植。分娩、喂養(yǎng)方式及母體孕期是否使用抗生素等決定了嬰兒體內(nèi)微生物定植模式。兩歲以后，Th1將逐漸取代Th2在免疫環(huán)境中占優(yōu)勢。此階段，若腸道菌群異常，可使轉(zhuǎn)換受阻，Th2仍占優(yōu)勢[3]。由此可見，腸道菌群在機體早期就已展現(xiàn)出重要作用。

腸道菌群總重量不到1.5 kg，但在很大程度上影響著人體的運轉(zhuǎn)。目前已知的腸道菌群基本作用是完成宿主自身難以實現(xiàn)的生理功能，主要表現(xiàn)在代謝、內(nèi)分泌和免疫3個方面。在代謝方面，腸道菌群可以單獨或與宿主共同代謝宿主自身不能利用的物質(zhì)，產(chǎn)生小分子及能量，例如短鏈脂肪酸。在內(nèi)分泌方面，腸道菌群可以分泌多數(shù)有益于人體的小分子，其中包括兒茶酚胺等具有內(nèi)分泌效應物質(zhì)[4]。在免疫方面，腸道菌群可以通過影響多達人體70%的免疫細胞和免疫球蛋白來調(diào)控人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。

1.2 腸道菌群紊亂

人體內(nèi)存在腸肺軸、腸肝軸、腸腦軸、腸骨軸以及腸皮膚軸，因此腸道菌群紊亂引發(fā)的炎癥紊亂也可能會波及其他部位，甚至全身。研究表明在易感個體中，腸道菌群紊亂引發(fā)的局部以及系統(tǒng)性的慢性炎癥與自閉、哮喘、胰島素抵抗、肥胖、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征等慢性病的發(fā)展關(guān)系密切[5-7]。

腸道菌群紊亂引發(fā)全身性炎癥的機制主要涉及到病原菌內(nèi)毒素入血誘發(fā)加劇炎癥反應、調(diào)節(jié)性T細胞（T regulatory cell，Treg）數(shù)量/功能受阻，其對Th1、Th2和Th17等效應細胞的應答調(diào)控減弱等[8]。

此外，腸道菌群紊亂也會影響藥物代謝及疾病治療效果，不同個體對藥物的不同反應也可能與體內(nèi)菌群的差異密切相關(guān)[9]。

2 腸道菌群紊亂與慢性炎癥皮膚病

2.1 腸道菌群紊亂與銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，其反復發(fā)作與個體基因易感性和感染等內(nèi)外因素密切相關(guān)。目前，越來越多的證據(jù)提示，腸道菌群紊亂也參與到銀屑病的慢性復發(fā)病程。首先，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者胃腸道不適癥狀概率及并發(fā)炎性腸病概率均高于正常人群，后者反之亦然。其次，某些保護性有益菌（如普拉梭菌）在銀屑病和炎性腸病中均減少[10]。再次，腸道菌群的差異與宿主基因型關(guān)系密切，銀屑病和炎性腸病的易感基因存在一定的重疊[11,12]。同時，抗腫瘤壞死因子生物抗體等共同的有效治療進一步支持他們部分重疊的發(fā)病機制假說[13]。調(diào)整飲食可幫助部分銀屑病患者恢復病情也是支持點。最后，研究已證實銀屑病患者腸道結(jié)構(gòu)功能異常，腸道炎癥相關(guān)自身抗體和炎性細胞浸潤顯著升高等[14]。由此推測，銀屑病與腸道菌群紊亂導致的免疫問題和全身炎癥可能相通，腸道菌群紊亂參與到銀屑病的慢性病程。

研究表明，銀屑病患者腸道菌群多樣性發(fā)生改變[15]。現(xiàn)已明確，腸道細菌種類少的人群脂肪水平高，且更易處于低度炎癥狀態(tài)[16]。銀屑病患者腸道菌群多樣性不僅改變，部分菌群的分類也發(fā)生改變，如擬桿菌門（Bacteroidetes）的副擬桿菌屬（Parabacteroides）、厚壁菌門（Firmicutes）的普拉梭菌等在銀屑病患者腸道中顯著降低。與此對應的，銀屑病患者糞便中短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）的含量顯著降低[17]。SCFA缺乏或缺陷與物理屏障、細胞能量、營養(yǎng)代謝、免疫炎癥等相關(guān)，銀屑病SCFA中以醋酸和丙酸水平降低為主[18]。SCFA對Treg細胞發(fā)揮調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進作用。厚壁菌門（Firmicutes）的某些屬種可通過SCFA的G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）43受體上調(diào)Treg細胞[19]。此外，SCFA-GPR43受體軸可抑制中性粒細胞的炎癥作用[20]。可見，腸道菌群紊亂與銀屑病關(guān)系密切，但具體機制仍需進一步探究。

2.2 腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡

多數(shù)學者認為玫瑰座瘡的發(fā)生、發(fā)展與基因易感性、天然免疫、紫外線照射、微生物感染、皮膚屏障功能受損、血管神經(jīng)功能失調(diào)等多種因素有關(guān)。研究提示，腸道菌群紊亂可誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡，尤其是丘疹膿皰型[21]。玫瑰痤瘡還與潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等胃腸道炎癥有關(guān)[22]。因此，有觀點認為其發(fā)生發(fā)展可能與胃腸道菌群紊亂亦有關(guān)。

多項研究顯示，玫瑰痤瘡患者在根除幽門螺桿菌（Helicobacter pyliri，HP）后病情得到改善，進一步推測其發(fā)病可能與胃腸道菌群中的HP相關(guān)，但具體機制尚不完全清楚。初步研究表明，HP可增加氧化代謝產(chǎn)物，導致患者體內(nèi)一氧化氮和胃泌素增加。兩者可共同促進腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素 -8（interleukin-8，IL-8）等炎癥因子的釋放。IL-8可誘導中性粒細胞黏附到血管內(nèi)皮及毛囊。所有這些毒性物質(zhì)均有可能進入微循環(huán)系統(tǒng)，損傷血管內(nèi)皮，加重玫瑰痤瘡[23]。此外，另有研究顯示玫瑰痤瘡患者體內(nèi)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2、TLR4 和核轉(zhuǎn)錄因子 Kappa B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）高度表達[24]，腸道菌群紊亂引發(fā)全身性炎癥機制中就包括腸道微生物通過TLR的模式識別而激活NF-κB等通路。由此可見，腸道菌群紊亂可能會引起或加重玫瑰痤瘡，但有待進一步研究證實。

2.3 腸道菌群紊亂與特應性皮炎

特應性皮炎是多種復雜因素共同作用所致的、偏向Th2（IL-4優(yōu)勢的Th2）的炎癥紊亂[25]。針對特應性皮炎等過敏性疾病的“衛(wèi)生假說”提出，腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育早期若未受到腸道微生物刺激，則會抑制機體免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育，Treg細胞發(fā)育不成熟，無法調(diào)節(jié)Th1/Th2等若干平衡[26]。由此可見，由腸道菌群紊亂誘發(fā)的免疫失衡可直接影響特應性皮炎的發(fā)生、發(fā)展。

通過比較特應性皮炎嬰兒和健康嬰兒的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者腸道內(nèi)梭狀芽胞桿菌含量相對較高，而健康嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌含量更高（雖然亦有部分研究提示二者無明顯差異）。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝色氨酸產(chǎn)物吲哚-3-甲醛可以通過抑制Th2型細胞因子分泌和IgE產(chǎn)生來緩解特應性皮炎小鼠模型的皮膚炎癥[27]。具有臨床意義的是，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（成分為：長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，4片/次，每日3次，共12周）可通過增加特應性皮炎患者腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌菌群而改善病情并延緩復發(fā)[28]，這些嘗試為特應性皮炎患者的慢性病程管理帶來了新希望。

3 展望

正常的腸道菌群適當刺激和維持機體的免疫應答。相反地，腸道菌群紊亂會使機體Th1/Th2、Th17/Treg等失衡，誘發(fā)或加重多種慢性炎癥性皮膚病?？紤]到疾病特異性等因素，與疾病相關(guān)的核心菌群的研究將是臨床應用前需要解決的關(guān)鍵問題?；驕y序分析、質(zhì)譜技術(shù)以及秀麗隱桿線蟲等模式生物等手段平臺將有助于明確腸道菌群紊亂與慢性炎癥性皮膚病之間“因因果果”[29,30]。這一方面臨床（前）研究的突破有望為臨床制定慢病管理方案提供更多參考，在原有治療基礎(chǔ)上實現(xiàn)從“腸”計議、“腸”治久安。