袁篩存

（江蘇省濱?？h人民醫(yī)院 濱海224500）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD）又稱老年性癡呆癥，是神經(jīng)系統(tǒng)病變性疾病，主要癥狀是記憶力下降、認(rèn)知功能減退、精神異常等。目前對(duì)于AD發(fā)病機(jī)制的研究尚不明確，有Tau蛋白學(xué)說、膽堿能學(xué)說等。針對(duì)該疾病臨床尚無有效治愈藥物及方案，僅能通過藥物延緩、控制病情[1]。因此，研究AD的有效治療方案一直是臨床重點(diǎn)課題。本研究觀察多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平對(duì)AD的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年9月～2017年3月收治的120例阿爾茨海默病患者為研究對(duì)象。所有患者經(jīng)MRI或頭顱CT檢查確診，排除其他原因造成的癡呆，同時(shí)排除肝腎功能不全或藥物過敏等患者。按就診時(shí)間先后將120例患者分為三組，分別為尼莫地平組30例、多奈哌齊組40例和聯(lián)合用藥組50例。尼莫地平組男16例，女14例；年齡（67.4±8.6）歲；病程（28.6±4.5）個(gè)月；輕度12例，中度14例，重度4例。多奈哌齊組男21例，女19例；年齡（69.4±9.1）歲；病程（29.6±5.2）個(gè)月；輕度 16例，中度19例，重度5例。聯(lián)合用藥組男27例，女23例；年齡（69.8±10.7）歲；病程（32.2±5.7）個(gè)月；輕度20例；中度23例；重度7例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，三組患者在年齡、性別、病情程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 尼莫地平組僅給予尼莫地平口服，40 mg/次，3次/d；多奈哌齊組僅給予多奈哌齊治療，首次用藥5 mg/d，睡前服用，若無嚴(yán)重不良反應(yīng)，1個(gè)月后劑量增加至10 mg/d，否則恢復(fù)至5 mg/d；聯(lián)合用藥組以尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療，兩種藥物劑量和療程同前兩組。3組患者均治療3個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

1.3 療效評(píng)估[2]觀察各組患者治療前后智能狀態(tài)（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、AD 評(píng)估量表認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）評(píng)分，同時(shí)觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 MMSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分情況治療前三組患者M(jìn)MSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月時(shí)三組患者M(jìn)MSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但聯(lián)合組各項(xiàng)數(shù)據(jù)改善均明顯優(yōu)于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 三組患者治療前后MMSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分比較（分，±s）

表1 三組患者治療前后MMSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分比較（分，±s）

組別 n ADAS-Cog治療前 治療6個(gè)月MMSE治療前 治療6個(gè)月ADL治療前 治療6個(gè)月尼莫地平組多奈哌齊組聯(lián)合用藥組30 40 50 13.15±4.12 13.20±4.32 13.09±4.01 15.08±4.67 17.90±4.71 19.25±5.24 36.69±9.86 37.23±10.31 36.89±10.22 31.87±9.16 28.87±9.08 24.10±8.73 31.97±8.83 32.01±8.94 32.65±9.15 26.84±7.58 24.84±7.62 20.45±7.21

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間三組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。用藥初期，尼莫地平組有2例（6.67%）出現(xiàn)頭暈、嘔吐癥狀，多奈哌齊組有3例（7.5%）出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，聯(lián)合用藥組4例出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲下降及腹瀉等癥狀。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者均未停藥，后期癥狀自行緩解、消失。患者血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)等檢查均無明顯異常。

3 討論

隨著我國(guó)老齡化程度逐步加劇，AD發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。AD發(fā)病隱匿，加上人們對(duì)該病初期癥狀認(rèn)知水平偏低，就診時(shí)疾病往往已發(fā)展到一定程度，是我國(guó)中老年人患該病后殘疾或生活依賴的主要原因，這給患者家庭帶來嚴(yán)重精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究證實(shí)，AD患者膽堿能系統(tǒng)缺陷是該病主要的發(fā)病機(jī)理。膽堿能含量與個(gè)體認(rèn)知功能及神經(jīng)系統(tǒng)功能有密切關(guān)系，其含量多少對(duì)個(gè)體認(rèn)知、學(xué)習(xí)及記憶能力有著直接影響，并能間接影響患者的生活質(zhì)量[3]。故臨床對(duì)AD患者的治療方案多以提高和穩(wěn)定患者腦組織中乙酰膽堿含量為主。

多奈哌齊是一種特異性乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑，可通過抑制機(jī)體AchE活性而提高乙酰膽堿水平，且這種作用具有可逆性和選擇性特點(diǎn)。因此，多奈哌齊是治療AD的首選特效藥物。多奈哌齊通過選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶，抑制腦組織中乙酰膽堿的降解，以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是大腦皮質(zhì)與基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿濃度，提高記憶區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，改善患者學(xué)習(xí)和記憶能力。另外，多奈哌齊可提高PCI2細(xì)胞神經(jīng)軸突（神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)）的生長(zhǎng)作用，有利于腦功能恢復(fù)，并對(duì)海馬神經(jīng)元起到保護(hù)作用[4]，進(jìn)而起到延緩病情的作用。本次研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組和聯(lián)合用藥組患者在治療后的MMSE、ADAS-Cog、ADL評(píng)分方面均有明顯改善，說明該藥對(duì)患者認(rèn)知、學(xué)習(xí)及生活能力方面提升作用明顯，對(duì)減輕患者智力衰退作用顯著。尼莫地平是一種雙氫吡啶類Ca2+拮抗劑，具有神經(jīng)元保護(hù)作用，是臨床常用的鈣通道阻滯劑。研究證實(shí)，該藥對(duì)保護(hù)和促進(jìn)記憶、促進(jìn)智力恢復(fù)有明顯作用。動(dòng)物研究證明，尼莫地平對(duì)腦動(dòng)脈的作用要遠(yuǎn)強(qiáng)于其他部位，具有較高的嗜脂性與較強(qiáng)的血腦屏障穿透性等特點(diǎn)，能透過血腦屏障，選擇性阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，以緩解腦血管痙攣，同時(shí)降低血脂與血液黏稠度[2，5]。正是尼莫地平的血脂調(diào)節(jié)功能和緩解血管痙攣的作用，有助于血管迅速擴(kuò)張，提高腦部血供能力，豐富腦組織供氧作用，從而起到減輕患者腦組織缺血性損傷、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的作用。本次研究中尼莫地平組治療結(jié)果提示，雖治療后患者M(jìn)MSE、ADL、ADAS-Cog評(píng)分均有顯著改善，但相較于其他兩組，改善作用仍有差距。

本研究結(jié)果提示，聯(lián)合用藥組治療效果要顯著優(yōu)于其他兩組，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是不同藥理作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用。研究證實(shí)，AD病理改變包括：膽堿能神經(jīng)元丟失（占70%）、腦微小梗死（占31%）、淀粉樣血管變性（占98%）、腦白質(zhì)損傷（占35%），等。多奈哌齊以神經(jīng)遞質(zhì)水平膽堿能缺陷作為治療靶點(diǎn)，增加乙酰膽堿濃度，提高腦膽堿能系統(tǒng)及記憶區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)功能；而尼莫地平通過對(duì)血脂調(diào)節(jié)及腦血管供血、供氧改善，腦神經(jīng)元保護(hù)等作用，減少或改善腦微小梗死、淀粉樣血管變性等。另外考慮還可能與血藥濃度有關(guān)。雖尚不明確多奈哌齊在不同組織中的分布，但該藥經(jīng)口服后95%是與人血漿蛋白結(jié)合，藥物結(jié)合率高且作用時(shí)間長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)多奈哌齊和（或）其代謝物在體內(nèi)可存在10 d以上，加上尼莫地平對(duì)腦部血液循環(huán)改善作用，有助于提升治療靶點(diǎn)藥物有效成分吸收及作用效率，使藥物更好地發(fā)揮療效，進(jìn)而起到提升治療效果的作用。兩種藥物均可能引起不同癥狀、不同程度的不良反應(yīng)，但各組間的不良反應(yīng)比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且后期這些不良反應(yīng)均出現(xiàn)緩解或消失，并不影響患者正常治療。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療阿爾茨海默病在一定程度上會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，且治療不良反應(yīng)未見增加。這兩種藥物聯(lián)用對(duì)患者認(rèn)知功能、智力及日常生活能力改善作用明顯，且療效明顯優(yōu)于單一用藥。該治療方法安全有效，值得推廣。

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[2]馬維斌.尼莫地平治療輕度和中度阿爾茨海默病患者的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(18):4066-4067

[3]馬玲梅.尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆的效果觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(11):1298-1300

[4]黃海華,李明秋,江皋軒,等.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的遠(yuǎn)期療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2012,31(2):98-101

[5]邢娟.尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆的療效及機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(7):1925-1926