江燕妮

(佛山市南海區(qū)第三人民醫(yī)院，廣東 佛山 528244)

宮腔粘連(IUA)臨床上通常表現(xiàn)出腹痛、閉經(jīng)和月經(jīng)過(guò)少等，是導(dǎo)致繼發(fā)性不孕的重要誘因。近年來(lái)，隨著人工流產(chǎn)術(shù)或自然流產(chǎn)刮宮術(shù)的不斷增加，其發(fā)病率逐漸升高，且發(fā)病年齡減小。宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù)(TCRA)已成為治療宮腔粘連的首選方法[1]。術(shù)后雌激素治療是臨床上較為普遍采用的術(shù)后輔助治療手段之一，有利于患者術(shù)后月經(jīng)及生育功能的恢復(fù)，然而一些研究顯示高劑量雌激素不僅對(duì)術(shù)后康復(fù)無(wú)益，反而會(huì)促進(jìn)宮腔再粘連的發(fā)生[2]。本研究以我院收治的IUA患者為研究對(duì)象，擬探討不同劑量雌激素對(duì)患者術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年4至2017年4月我院收治的50例行TCRA術(shù)的IUA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中重度宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行同類(lèi)中藥或激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖系統(tǒng)先天性缺陷或畸形者；合并內(nèi)分泌疾病者；婦科腫瘤者；心肺腎肝等臟器功能障礙者。根據(jù)術(shù)后不同雌激素劑量的使用情況將其分為低劑量組(n=18)、中劑量組(n=17)和高劑量組(n=15)。3組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2手術(shù)方法

宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)方法：宮腔鏡下TCRA于靜脈全身麻醉下，由高年資婦科醫(yī)師完成?；颊哂谠陆?jīng)干凈后10 d內(nèi)進(jìn)行，若為閉經(jīng)患者，則給予戊酸雌二醇(批號(hào)：H20120369，德國(guó)先靈制藥公司)2 mg/d，連用21 d，最后5 d加用醋酸甲輕孕酮(批號(hào)：H33020715，浙江仙據(jù)制藥股份有限公司)10 mg/d，連用5 d。若停藥14 d仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮者，則再次給予戊酸雌二醇及醋酸甲輕孕酮治療1個(gè)周期。治療后14 d內(nèi)進(jìn)行宮腔鏡下TCRA。術(shù)畢，所有患者均放置IUD(O形金屬環(huán))1枚于子宮底部。術(shù)后當(dāng)天所有患者均使用廣譜抗菌藥物，預(yù)防感染。

1.3術(shù)后雌激素治療

宮腔鏡下TCRA后第2天，低、中、高劑量組患者分別使用戊酸雌二醇3 mg/d，6 mg/d，9 mg/d，治療21 d，最后5 d均加用醋酸甲輕孕酮10 mg/d。 1個(gè)治療周期結(jié)束后有月經(jīng)來(lái)潮時(shí)，進(jìn)行第2個(gè)治療周期；若無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，則于第1個(gè)治療周期結(jié)束后第7天，進(jìn)行第2個(gè)周期治療。低、中、高劑量組患者第2治療周期結(jié)束當(dāng)天，于本院進(jìn)行宮腔鏡復(fù)診。

1.4觀(guān)察指標(biāo)

(1)應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF- β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在雌激素治療前后的表達(dá)情況。(2)治療前及治療后進(jìn)行美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)宮腔粘連評(píng)分。根據(jù)宮腔粘連的范圍、粘連類(lèi)型及患者月經(jīng)情況進(jìn)行綜合評(píng)分。粘連范圍評(píng)分：粘連累及面積小于1/3為1分，粘連累計(jì)面積在1/3～2/3為2分，粘連累計(jì)面積大于2/為4分。粘連病理類(lèi)型評(píng)分：膜性粘連為1分；膜性、肌性及結(jié)締組織粘連為2分，僅見(jiàn)肌性、結(jié)締組織粘連為4分?；颊咴陆?jīng)情況評(píng)分：正常為0分，月經(jīng)稀少為2分，閉經(jīng)為4分。根據(jù)上述指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分：輕度為1～4分，中度為5～8分，重度為9～12分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1三組患者雌激素干預(yù)治療三個(gè)月后子宮內(nèi)膜修復(fù)情況HE 染色顯示

低劑量組患者宮腔內(nèi)存在連續(xù)的上皮樣細(xì)胞覆蓋，再生內(nèi)膜層較厚，上皮層褶皺更多，周長(zhǎng)更長(zhǎng)(圖1A)；中劑量組患者宮腔內(nèi)存在一定的上皮樣細(xì)胞，但再生內(nèi)膜層較薄，上皮層褶皺和周長(zhǎng)明顯少于低劑量組(圖1B)；高劑量組患者宮腔內(nèi)無(wú)上皮樣細(xì)胞，宮腔完全閉塞，內(nèi)壁相互粘連(圖1C)。

2.2三組患者AFS評(píng)分

比較治療前，三組患者AFS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，三組患者AFS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，而低劑量組患者AFS評(píng)分降低最為顯著(P<0.05)。

2.3三組患者粘連組織旁子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達(dá)

治療前，三組患者子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，三組患者子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達(dá)均較治療前增加(P<0.05)，且低劑量組TGF- β1和VEGF表達(dá)顯著低于中劑量組和高劑量組(P<0.05)。

表1 三組患者AFS評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中、高劑量組比較，#P<0.05

表2 三組患者粘連組織旁子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達(dá)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中、高劑量組比較，#P<0.05。

圖1 三組患者雌激素干預(yù)治療三個(gè)月后子宮內(nèi)膜修復(fù)情況

3 討 論

IUA是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的重要誘因，Roy等[3]學(xué)者的研究顯示，36%的IUA患者原發(fā)不孕，64%的患者繼發(fā)不孕，53.9%的患者月經(jīng)量減少，30.3%的患者閉經(jīng)。究其原因，IUA患者子宮內(nèi)膜基底層損傷，子宮內(nèi)膜及腺體再生能力降低，宮腔出現(xiàn)部分或全部粘連，子宮內(nèi)膜容受性降低，易導(dǎo)致月經(jīng)紊亂和不孕。隨著近年來(lái)宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展和普及，TCRA術(shù)式已成為治療宮腔粘連的重要手段，然而部分患者術(shù)后易發(fā)生再粘連，推測(cè)可能與某些細(xì)胞因子表達(dá)異常有關(guān)。術(shù)后雌激素輔助治療是臨床常用的方法，可促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，而有關(guān)雌激素的使用劑量尚存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療后AFS評(píng)分均較治療前顯著降低，而且低劑量組患者AFS評(píng)分降低最顯著，說(shuō)明低劑量雌激素(3 mg/d)能夠有效促進(jìn)受損子宮內(nèi)膜再生，改善患者月經(jīng)紊亂；相反，雌激素劑量過(guò)高時(shí)反而會(huì)促進(jìn)宮腔再粘連的發(fā)生。究其原因，可能是由于過(guò)高的雌激素會(huì)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜纖維化，從而促進(jìn)促進(jìn)宮腔再粘連的發(fā)生。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是目前研究較多的與組織纖維化和血管再生有關(guān)的細(xì)胞因子。陳海燕等[4]學(xué)者研究顯示宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜存在TGF-β1表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度與宮腔粘連嚴(yán)重程度正相關(guān)。說(shuō)明IUA的發(fā)病和子宮內(nèi)膜纖維化可能與TGF-β1過(guò)表達(dá)有關(guān)。楊歡等[5]學(xué)者研究顯示，TCRA術(shù)后患者VEGF表達(dá)上調(diào)，提示微血管的新生有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)。然蔣嬰等[6]學(xué)者研究認(rèn)為，過(guò)高的VEGF可能導(dǎo)致再粘連的發(fā)生，所以此時(shí)下調(diào)子宮內(nèi)膜VEGF表達(dá)，能夠?qū)m腔再粘連起到預(yù)防作用。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療后子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達(dá)均較治療前增加，且低劑量組TGF- β1和VEGF表達(dá)顯著低于中劑量組和高劑量組。說(shuō)明低劑量的雌激素(3 mg/d)能夠刺激TGF-β和VEGF等細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜及血管的修復(fù)，但過(guò)高的雌激素會(huì)刺激TGF-β和VEGF過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，促進(jìn)宮腔再粘連的發(fā)生。

綜上所述，外源性雌激素可通過(guò)上調(diào)TGF- β1和VEGF表達(dá)，促進(jìn)中重度IUA患者宮腔鏡粘連切除術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)。低劑量(3 mg/d)雌激素效果最佳，而大劑量雌激素可能導(dǎo)致TGF- β1和VEGF過(guò)表達(dá)，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜纖維化，降低子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)宮腔再粘連。

[1] 夏恩蘭. 宮腔鏡手術(shù)并發(fā)癥診治現(xiàn)狀及展望[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2015,31(5):369-373.

[2] 羅成燕,邱江南,楊一君.不同劑量雌激素對(duì)重度宮腔黏連術(shù)后復(fù)發(fā)及月經(jīng)的影響[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2016,12(5):558-565.

[3] Roy, KK, et al, Reproductive outcome following hysteroscopic adhesiolysis in patients with infertility due to Asherman's syndrome[J].Arch GynecolObstet,2010,281(2):355-361.

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[5] 楊歡, 常亞杰, 陳玉清. 重度宮腔粘連子宮內(nèi)膜修復(fù)中微血管密度及VEGF的表達(dá)及其臨床意義[J].新醫(yī)學(xué),2016,47(10):671-675.

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