孫寧寧， 龐 曉

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)三科，新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832002)

我國人群急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢[1]。氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療被廣泛用于預(yù)防ACS患者缺血性事件復(fù)發(fā)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)后支架內(nèi)血栓形成，其有效性已被大量的研究所證實(shí)。但在接受氯吡格雷治療的過程中，仍有心肌梗死、腦梗死等缺血事件發(fā)生，1%～3%的患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓[2]。究其原因可能部分與氯吡格雷抵抗相關(guān)[3]。眾多因素中，CYP2C19 功能缺失基因的多態(tài)性是產(chǎn)生氯吡格雷抵抗的主要因素。為了改善基因多態(tài)性引起的氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，目前臨床上也采取了相應(yīng)的措施，即通過基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶功能缺失等位基因的患者，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，從而減少臨床不良心血管事件的發(fā)生[4]。然而，CYP2C19基因檢測能否真實(shí)有效地改善臨床預(yù)后目前仍存在爭議[5]。本試驗(yàn)旨在探討CYP2C19基因在中國新疆漢族人群中的分布及其與冠心病患者氯吡格雷常規(guī)劑量抗血小板治療臨床療效的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床更合理地應(yīng)用氯吡格雷，降低不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年12月至2015年12月收住石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療診斷明確的冠心病患者168例，其中包括PCI術(shù)后者99例及經(jīng)選擇性冠脈造影術(shù)(selective coronary angiography， SCA)明確診斷多支病變不宜行PCI治療又未接受冠脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting， CABG)的患者69例，并進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，記錄所有觀察對(duì)象的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史以及血生化指標(biāo)(包括肝腎功、eGFR、LDL-ch等)、Holter、心臟超聲、CYP2C19基因型。均接受常規(guī)劑量氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d治療1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲、對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受、半年內(nèi)有卒中或內(nèi)臟出血性疾病史、嚴(yán)重肝臟疾患和(或)凝血功能異常、腎功能不全、惡性腫瘤者。168例中，男117例，女51例；年齡55～75歲。4組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、LDL-ch及eGFR等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 CYP2C19基因檢測 采用CYP2C19基因檢測試劑盒-DNA 微陣列芯片法( 上海百傲科技有限公司)測定。通過提取、純化、擴(kuò)增、雜交顯色、芯片識(shí)讀、軟件分析等步驟，記錄CYP2C19基因型結(jié)果，分為快代謝基因型(野生型)：636GG/681GG(*1/*1)；中代謝型(突變雜合型)：636GG/681GA(*1/*2)、636GA /681GG(*1/*3)；慢代謝基因型(突變純合型)：636GG/681AA(*2/*2)、636GA /681GA(*2/*3)和636AA/681GG(*3/*3)。

1.3 觀察指標(biāo) 電話隨訪結(jié)合電子病歷系統(tǒng)了解病人院外用藥情況(包括硝酸酯類、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類、尼可地爾、曲美他嗪等)、不良心血管事件(包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛)發(fā)生情況以及是否出現(xiàn)出血不良事件(包括牙齦及口腔黏膜出血、血尿、消化道出血及腦出血)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組間均數(shù)的比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Logistic回歸分析基因型及各臨床資料與冠心病不良心血管事件的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CYP2C19基因型分布 168例觀察對(duì)象中，PCI組快代謝型(GG)49例，占49.5%，中代謝基因型(GA)39例，占39.4%，慢代謝基因型(AA)11例，占11.1%；多支病變組快代謝型(GG)34例，占49.3%，中代謝基因型(GA)28例，占40.6%，慢代謝基因型(AA)7例，占10.1%；均符合Hardy-Weinberg平衡，具有人群代表性。PCI組基因G頻率為69.2%，基因A頻率為30.8%；多支病變組基因G頻率為69.6%，基因A頻率為30.4%。

2.2 院外用藥情況 多支病變組β受體阻滯劑和尼可地爾的使用率高于PCI組；PCI組中慢代謝型和多支病變組硝酸酯類使用率高于PCI組快代謝型；多支病變組的中慢代謝型ACEI/ARB的使用率明顯高于PCI組和多支病變組的快代謝型。見表1。

表1 4組院外用藥情況比較

注：1)與PCI組GG比較P<0.05；2)與多支病變組GA+AA比較P<0.05；3)與PCI組GG 及PCI組GA+AA比較P<0.05

2.3 4組不良心血管事件比較 多支病變組非致死性心肌梗死發(fā)生率明顯高于PCI組，而PCI組內(nèi)和多支病變組內(nèi)均無顯著性差異；PCI組中慢代謝型和多支病變組心絞痛的再發(fā)率高于PCI組快代謝型；而心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率在4組間無顯著性差異。見表2。

表2 4組不良心血管事件比較

注： 1)與PCI組GG比較P<0.05；2)與PCI組GG 及PCI組GA+AA比較P<0.05

2.4 4組出血事件比較 PCI組快代謝型牙齦出血/口腔黏膜出血2例，血尿1例，無消化道出血及腦出血；多支病變組快代謝型牙齦出血/口腔黏膜出血1例，血尿1例，無消化道出血及腦出血；其余兩組均未發(fā)生出血事件。4組間出血事件的比較無顯著性差異，見表3。

表3 4組出血事件比較

2.5 多因素Logistic回歸分析 以不良心血管事件為因變量，年齡、性別、吸煙史、BMI、LDL-ch、eGFR、高血壓病史、糖尿病病史、CYP2C19*2基因型為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，CYP2C19*2、糖尿病史及高血壓病史是不良心血管事件發(fā)生的高危因素。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

血小板的激活和集聚在急性冠脈綜合征(ACS)尤其 PCI 術(shù)后血栓發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，冠脈病變嚴(yán)重且未行PCI治療的冠心病患者是ACS的高危人群，此類患者治療主要依賴藥物，阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已成為常規(guī)治療方案。但某些患者即使嚴(yán)格按照指南推薦用藥，仍出現(xiàn)支架后血栓以及心、腦血管缺血性事件，嚴(yán)重影響預(yù)后。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明P450酶系的點(diǎn)基因突變與心血管事件復(fù)發(fā)率增高有關(guān)[6-7]，尤其攜帶功能缺失型基因(如CYP2C19*2、CYP2C19*3)的患者氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的效率較低，導(dǎo)致氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用減弱。氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態(tài)性具有密切相關(guān)性，至少攜帶一個(gè)功能缺失等位基因的患者不良心血管事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成)發(fā)生率顯著高于非攜帶者(P<0.05)[8-9]。Mata分析發(fā)現(xiàn)[10]，與CYP2C19*2基因非攜帶者相比，CYP2C19*2攜帶者發(fā)生不良心血管事件、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高(P<0.01)，CYP2C19*2基因攜帶者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，患冠心病者的臨床預(yù)后較差。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCI組及多支病變組A等位基因突變率分別為30.8%、30.4%，兩者比較無顯著性差異。PCI組GG、GA、AA基因型分別為49.5%、39.4%、11.1%，多支病變組分別為49.3%、40.6%、10.1%，均與周健等[11]報(bào)道的中國漢族人群基因突變頻率大致類似。研究發(fā)現(xiàn)院外使用藥物，多支病變組β受體阻滯劑和尼可地爾的使用率高于PCI組；PCI組的中慢代謝型和多支病變組硝酸酯類使用率高于PCI組的快代謝型；多支病變組的中慢代謝型ACEI/ARB的使用率明顯高于PCI組和多支病變組快代謝型。提示攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者可能需要更多種類的藥物控制癥狀的反復(fù)，尤其是冠脈病變彌漫嚴(yán)重的多支病變患者。

本研究顯示，多支病變組非致死性心肌梗死發(fā)生率明顯高于PCI組，PCI組中慢代謝型和多支病變組心絞痛的再發(fā)率高于PCI組快代謝型，但4組發(fā)生心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成、再次血運(yùn)重建及出血事件無顯著性差異，與以往的報(bào)道部分相似[12-13]。并且，不管是非致死性心肌梗死和再發(fā)心絞痛的發(fā)生情況，還是院外用藥情況，多支病變患者的比例均明顯高于PCI組，提示應(yīng)在條件允許的情況下，及時(shí)行血運(yùn)重建治療，以改善冠心病患者遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后。經(jīng)Logistic多因素回歸分析顯示CYP2C19*2是不良心血管事件發(fā)生的高危因素之一，提示CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效有關(guān)，CYP2C19*2基因突變可增加心腦血管事件發(fā)生率，影響臨床預(yù)后。

本研究顯示CYP2C19基因多態(tài)性與PCI及多支病變冠心病患者院外再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死和口服藥物種類有關(guān)，CYP2C19*2是不良心血管事件發(fā)生的高危因素之一，CYP2C19功能缺失基因的多態(tài)性影響抗凝治療后冠心病患者的預(yù)后。因此，應(yīng)該對(duì)接受氯吡格雷治療的患者盡早檢測CYP2C19基因型，實(shí)施個(gè)體化抗凝治療，指導(dǎo)合理化用藥，解決氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)的問題，從而減少PCI術(shù)后和多支病變患者非致死性心肌梗死以及心絞痛的再發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量。當(dāng)然，CYP2C19 基因型變異也只是氯吡格雷藥物抵抗的因素之一，單一基因突變本身也許不足以改變冠心病患者的預(yù)后，還應(yīng)考慮遺傳因素、藥物間相互作用、高胰島素血癥、血小板反應(yīng)性等多種因素的影響。

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