高建華，王加營，曹建橋，葉曉鋒

(1.寧夏醫(yī)科大學，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院外二科，寧夏 銀川 750004)

1982 年Freir首次提出了針對惡性腫瘤治療的新輔助化療方案，主要目的在于減小腫瘤體積從而提高R0切除率，消滅隱匿微轉移灶，減少術后復發(fā)風險，評估腫瘤對化療藥物的敏感性以指導術后化療[1]。研究表明，新輔助化療可有效提高進展期胃癌的手術切除率，減低術后復發(fā)轉移風險，延長患者總生存期[1-4]。本研究以我院經(jīng)胃鏡及影像學確診的進展期胃癌患者為研究對象，探討進展期胃癌新輔助化療的療效以及圍手術期的并發(fā)癥，為胃癌患者的診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月至2016年7月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院經(jīng)胃鏡及病理檢查證實的可切除的進展期胃癌患者，分為治療組與對照組，每組各50例。治療組為新輔助化療+手術組，對照組為單純手術組，治療組每納入1例患者，同期對照組納入1例病情相似的且拒絕新輔助化療的可切除進展期胃癌患者。納入標準：(1)術前均經(jīng)病理學證實為胃癌患者；(2)按臨床分期，術前胃鏡、B超、CT等均證實為進展期胃癌；(3)所有病例體力狀況評分Karnofsky評分>60分、ECOG評分<2分、白細胞數(shù)>4.0×109/L；(4)患者和家屬知情同意。排除標準：(1)有嚴重的心、肺、腦、肝、腎等疾病，存在手術、化療禁忌者；(2)既往接受過化療、放療、介入灌注化療、免疫治療等相關抗腫瘤治療；(3)同時性雙原發(fā)癌或多原發(fā)癌，既往有惡性腫瘤病史，未治愈者，殘胃癌；(4)局部侵犯嚴重、廣泛淋巴結轉移融合或遠處轉移，估計無法切除者。

所有患者第一次入院治療前均告知試驗目的及可能出現(xiàn)的相關治療并發(fā)癥，均簽署知情同意書，該試驗得到了寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院科研倫理委員會批準。治療組50例患者中2例患者化療后拒絕手術，1例患者完成化療后于外院行手術治療，排除對應的3例對照組患者，最終對94例患者的數(shù)據(jù)進行了分析，其中：男71例，女23例；年齡39～77歲，中位數(shù)年齡59歲。治療組47例，其中：男37例，女10例；平均年齡(58.17±8.86)歲。對照組47例，其中：男34例，女13例；平均年齡(60.85±8.60)歲。2組患者年齡、性別、民族、BMI值、吸煙史、飲酒史、組織分化程度及治療前臨床分期均無顯著性差異(P>0.05)，具可比性。

1.2 化療方法 化療方案包括EOF化療方案(表柔比星+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)、SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)、FOLFOX化療方案(奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣)、ECF化療方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)。治療組術前給予規(guī)范的新輔助化療，化療2個周期內即可通過影像學評估療效，以決定繼續(xù)化療還是提前終止。

1.3 療效觀察指標 療效評價參照WHO實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，化療有效率(RR)為(CR+PR)/總例數(shù)，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/總例數(shù)。TNM分期按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)聯(lián)合制定的第7版《癌癥分期手冊》進行分期[5]。

1.4 手術方法 治療組(新輔助化療后)、對照組胃癌患者術前評估，排除手術禁忌證后行手術治療。根據(jù)具體情況行胃癌根治術、姑息性切除術、開關術。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對各項指標進行統(tǒng)計學分析。計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗、Fisher確切概率檢驗以及秩和檢驗。

2 結 果

2.1 治療組新輔助化療的療效 治療組均完成2～4周期化療，其中CR 2例，PR 32例，SD 11例，PD 2例，RR為72.34%，DCR為95.74%。治療組47例患者中化療前Ⅱ期12例，Ⅲ期35例，化療后Ⅰ期3例，Ⅱ期22例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例，化療前Ⅱ期患者占25.53%，化療后Ⅱ期患者達46.81%，化療前后分期的比較有顯著性差異(P<0.05)。新輔助化療前17例患者的腫瘤標識物CEA異常升高、19例患者的腫瘤標識物CA199異常升高，新輔助化療后CEA異常升高者減少了5例，CA199異常升高者減少了5例，新輔助化療降低了CEA、CA199 的表達(P<0.05)。結果詳見表1。

表1 治療組新輔助化療療效比較

2.2 2組圍手術期指標及手術切除率比較 治療組手術時間長于對照組(P<0.05)。治療組術中出血量多于對照組(P<0.05)。對照組術后住院時間較治療組短(P<0.05)。清掃淋巴結個數(shù)及術后并發(fā)癥，2組比較均無顯著性差異(P>0.05)。治療組的手術根治率顯著性高于對照組(P<0.05)。結果詳見表2。

表2 2組圍手術期指標及手術切除率比較

注：1)與對照組比較P<0.05

3 討 論

胃癌發(fā)病率高，預后差，因其起病隱匿，且癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者就診時已是進展期。進展期胃癌通常原發(fā)病灶較大，與胃周臟器黏連甚至浸潤固定，或廣泛浸潤轉移失去根治性切除的機會，或僅能進行姑息性手術，而術后容易復發(fā)及轉移，術后復發(fā)和轉移的發(fā)生率高達50%～70%[5]。進展期胃癌一般單純手術治療后復發(fā)與轉移概率高，因此應用單純手術治療較難提高進展期胃癌的生存時間。自1989年Wilke等[6]首次應用新輔助化療于胃癌患者，大量臨床試驗相繼報道該療法。英國醫(yī)學研究委員會主持的MAGIC研究首次將新輔助化療聯(lián)合輔助化療的綜合治療用于進展期胃癌[7]，與對照組比較，治療組的5年生存率明顯提高，復發(fā)轉移率、病死率明顯降低，成為胃癌新輔助化療研究發(fā)展的一個重要里程碑。美國的NCCN也已經(jīng)將新輔助化療作為A類推薦列入胃癌臨床實踐指南之中。

本研究結果顯示，化療2～4 個周期后治療組患者總有效率達95.74%。新輔助化療取得良好的效果，胃癌患者手術之前接受新輔助化療可以縮小腫瘤體積、控制殺滅微小癌灶、降低TNM分期，與相關研究的結論一致[8-9]。治療中新輔助化療前Ⅲ期患者占到74.47%，對照組為61.70%，但治療中新輔助化療前Ⅲ期患者略高，這可能與該研究入組患者較少有關。治療組和對照組均接受了規(guī)范的手術治療，治療組95.74%患者接受根治性手術，對照組82.98%患者接受根治性手術。治療組R0切除率明顯優(yōu)于對照組，本研究提示新輔助+手術治療方案能夠提高進展期胃癌患者的手術切除率和R0切除率。治療組進展期胃癌患者給予新輔助化療后的DCR明顯提高，腫瘤標識物下降，為D2根治術創(chuàng)造了條件，增加了手術R0切除率，與相關研究的結論一致。與此同時，治療組患者的圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率無顯著性差異(P>0.05)，但手術時間、手術出血量、術后住院時間等方面有顯著性差異(P<0.05)，分析原因認為部分患者經(jīng)化療后，腫瘤細胞壞死瘢痕形成，部分胃周小血管迂曲、增粗，組織容易滲血；新輔助化療藥物對患者機體造成了一定程度的損害，導致機體恢復能力較對照組差，從而住院時間有所增加，但并未增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率；除了上述原因，治療組分期偏晚，可能對手術時間、手術出血量、術后住院時間產生一定影響，有待嚴格入組標準的前瞻性研究進一步明確。

綜上所述，我們認為給予進展期胃癌患者新輔助化療能夠縮小腫瘤體積、降低臨床分期、提高R0切除率，并不會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究病例數(shù)少，缺乏新輔助化療聯(lián)合手術治療后生存率影響的研究，有待進行大型隨機對照研究進一步證實。

[1]YCHOU M， BOIGE V， PIGNON J P， et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma： an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲtrial[J]. Journal of Clinical Oncology， 2011， 29(13)： 1715-1721.

[2]范成美，葛成華.FOLFOX方案在進展期胃癌新輔助化療中的應用[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5(5)：1484-1486.

[3]孫震，李雁.新輔助化療治療進展期胃癌療效的Meta分析[J].武漢大學學報：醫(yī)學版，2015，36(3)：393-398.

[4]熊兵紅，馬利，羅華友，等.進展期胃癌新輔助化療療效評價：16個隨機試驗的薈萃分析[J].中國腫瘤，2016，25(7)：559-568.

[5]李軍宏.胃癌根治術后復發(fā)臨床特點及再次手術治療的效果分析[D].長春：吉林大學，2014.

[6]WILKE H， PREUSSER P， FINK U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase Ⅱ study with etoposide， doxorubicin， and cisplatin[J]. J Clin Oncol， 1989， 7(9)： 1318-1326.

[7]CUNNINGHAM D， ALLUM W H， STENNING S P， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Engl J Med， 2006， 355(1)： 11-20.

[8]韓毓，曲興龍，柴宇嘯，等.多西他賽聯(lián)合替吉奧新輔助化療治療進展期胃癌的療效和安全性[J].腫瘤，2013(8)：734-738.

[9]季加孚，季鑫.胃癌新輔助化療的現(xiàn)狀與展望[J].中國腫瘤臨床，2012(20)：1458-1461.