馮忠勝 湯永紅

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院,衡陽(yáng),421000)

睡眠是個(gè)體生存發(fā)育所必需的一項(xiàng)重要生理活動(dòng),其對(duì)機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)、能量平衡、免疫機(jī)能等起到關(guān)鍵作用。睡眠剝奪則是指由于各種原因,包括(工作的需求、周圍的環(huán)境及其他原因無(wú)法滿足正常睡眠的情況),常指在1 d內(nèi)睡眠時(shí)間<4 h,并且引起情緒、學(xué)習(xí)記憶以及免疫功能等一系列的改變,伴隨疲勞的增加,可引起生理、心理甚至行為的變化以及空間學(xué)習(xí)能力下降[1];所以睡眠剝奪則成為研究睡眠機(jī)能的一個(gè)重要手段,睡眠剝奪本身在現(xiàn)代社會(huì)就十分普遍,其發(fā)生常伴隨有情緒、警覺(jué)、工作學(xué)習(xí)等方面的明顯變化。睡眠剝奪致相關(guān)功能障礙已經(jīng)成為睡眠研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。很多研究已經(jīng)證實(shí)無(wú)論是急性或慢性睡眠剝奪或僅是部分睡眠缺失均會(huì)對(duì)認(rèn)知水平造成很大影響[2]。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展,對(duì)睡眠的認(rèn)識(shí)早己由最初幾種神經(jīng)遞質(zhì)的改變轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)層面的研究,關(guān)于睡眠剝奪對(duì)機(jī)體的影響研究已經(jīng)拓展到了各個(gè)方面,不再局限于某一課題及學(xué)科。隨著節(jié)奏加快的現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展,導(dǎo)致了很大一部分群體長(zhǎng)期處于慢性睡眠剝奪的狀態(tài),為明確慢性睡眠剝奪致相關(guān)功能的影響顯得頗為重要。本文擬對(duì)近年關(guān)于睡眠剝奪相關(guān)功能障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以求深入了解睡眠剝奪的影響。

1 睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

處于睡眠狀態(tài)下的機(jī)體,腦內(nèi)蛋白質(zhì)水平合成會(huì)增加,這樣會(huì)有利于建立新的突觸聯(lián)系并且會(huì)對(duì)學(xué)習(xí)與記憶活動(dòng)產(chǎn)生很大的幫助[3]。學(xué)習(xí)記憶包括無(wú)比復(fù)雜的過(guò)程,諸如信息的獲取、編碼、短時(shí)儲(chǔ)存、長(zhǎng)期鞏固及記憶的提取等,在這任何一個(gè)環(huán)節(jié)受損,都有可能導(dǎo)致記憶的損害。而在睡眠剝奪的條件下,會(huì)影響大腦的認(rèn)知功能,許志強(qiáng)[4]及Cunha C[5]等研究表明中長(zhǎng)期睡眠剝奪會(huì)使得小鼠的空間學(xué)習(xí)能力及記憶能力產(chǎn)生顯著降低,此種能力減弱是由于前額葉皮質(zhì)以及海馬區(qū)域腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子成熟體(mBDNF)免疫陽(yáng)性物質(zhì)表達(dá)減少所致,導(dǎo)致小鼠顱腦損傷,從而影響小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。學(xué)習(xí)記憶與睡眠同樣是大腦的重要功能,研究發(fā)現(xiàn)睡眠對(duì)學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固發(fā)揮了很大的作用,其參與記憶痕跡的轉(zhuǎn)化,并且將短時(shí)記憶碎片重新整合加工可以把它轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)時(shí)記憶,但在這一轉(zhuǎn)化過(guò)程中,并非所有的記憶碎片都能夠得到加工,這一轉(zhuǎn)化過(guò)程是有選擇性的[6]。Havekes R等[7]研究認(rèn)為學(xué)習(xí)后快速眼動(dòng)睡眠(Rapid Eye Movement,REM)時(shí)間會(huì)明顯延長(zhǎng),并且會(huì)隨任務(wù)的復(fù)雜性增加、學(xué)習(xí)任務(wù)的增多而REM時(shí)間會(huì)更加明顯的延長(zhǎng),如果此時(shí)發(fā)生睡眠剝奪,認(rèn)知水平會(huì)明顯下降,且受損最嚴(yán)重的就是學(xué)習(xí)與記憶能力。短時(shí)間的睡眠剝奪,一般不會(huì)馬上表現(xiàn)出對(duì)學(xué)習(xí)記憶的抑制,反而在早期神經(jīng)功能多表現(xiàn)為興奮效應(yīng),所以短期的睡眠剝奪反而會(huì)使動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng),但長(zhǎng)時(shí)間(>72 h)睡眠剝奪后,神經(jīng)功能才會(huì)轉(zhuǎn)化為普遍抑制狀態(tài),動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力才會(huì)下降[8]。

2 睡眠剝奪對(duì)個(gè)體情緒的影響

睡眠與軀體健康以及心理功能緊密相關(guān),近半個(gè)世紀(jì)以來(lái),越來(lái)越多的研究者對(duì)睡眠與軀體健康以及認(rèn)知功能之間的關(guān)系得到了廣泛的關(guān)注[9-11],但是睡眠和情緒之間的關(guān)系直到最近才逐漸引起研究者的重視[12-13]。根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的精神和情緒障礙的患者同時(shí)都出現(xiàn)有失眠的癥狀,在日常生活之中,失眠或睡眠不足同樣會(huì)給個(gè)帶體來(lái)消極的負(fù)面情緒體驗(yàn),這表明睡眠在情緒功能的維持上發(fā)揮著重要作用[14]。睡眠剝奪不僅對(duì)個(gè)體的情緒體驗(yàn)有影響,而且對(duì)個(gè)體情緒表達(dá)有顯著影響。實(shí)驗(yàn)人員使用POMS施測(cè)發(fā)現(xiàn),把個(gè)體的睡眠時(shí)間限制在每晚4～5 h,且持續(xù)時(shí)間1周之后,該個(gè)體的焦慮(Anxiety)、困惑(Confusion)、疲勞(Fatigue)和總體情緒紛亂(Total Mood Distance)維度的得分明顯增加[15],并且劉寧等[16]通過(guò)使用焦慮量表在個(gè)體完全睡眠剝奪54 h期間反復(fù)測(cè)量8次,發(fā)現(xiàn)了個(gè)體“焦慮”狀態(tài)的得分會(huì)隨著睡眠剝奪的時(shí)間延長(zhǎng)而增加,從此實(shí)驗(yàn)研究表明睡眠剝奪的時(shí)間長(zhǎng)短與個(gè)體感受到的負(fù)面情緒變化存在著明顯的量效關(guān)系。并且在評(píng)估睡眠剝奪對(duì)個(gè)體負(fù)面情緒影響的同時(shí),發(fā)現(xiàn)個(gè)體的正性情緒會(huì)隨著睡眠剝奪時(shí)間延長(zhǎng)而明顯減少,所以睡眠剝奪不僅僅會(huì)影響個(gè)體的負(fù)性情緒,也會(huì)影響個(gè)體的正性情緒。這一結(jié)果與Paterson等[17]研究結(jié)果一致。在睡眠剝奪對(duì)情緒表達(dá)的影響研究中,Minkel等[18]把個(gè)體觀看愉快電影和悲傷電影片段時(shí)的表情反應(yīng)記錄下來(lái),研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪組會(huì)對(duì)這2組刺激做出相對(duì)減少的表情反應(yīng),在觀看令人愉快的電影片段時(shí)這種效應(yīng)會(huì)顯得尤為顯著。此外,睡眠剝奪后還會(huì)影響個(gè)體對(duì)于中性刺激的評(píng)估發(fā)生負(fù)性偏倚,在李自強(qiáng)等[19]研究中,將受試者隨機(jī)分為正常睡眠組與睡眠剝奪組,從國(guó)際情緒圖片中選取中性圖片、正性圖片及負(fù)性圖片,來(lái)分別測(cè)試睡眠剝奪前后個(gè)體對(duì)情緒圖片主觀評(píng)估的影響變化,結(jié)果證實(shí)為在情緒評(píng)估過(guò)程中,睡眠發(fā)揮著重要作用。睡眠剝奪可以使得個(gè)體對(duì)中性刺激的評(píng)估發(fā)生負(fù)性偏倚。

3 睡眠剝奪對(duì)外周組織器官的影響

國(guó)內(nèi)外對(duì)于睡眠剝奪在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的病理機(jī)制的研究已經(jīng)較為普遍,已經(jīng)明確了睡眠剝奪后導(dǎo)致的自由基產(chǎn)生增多、細(xì)胞抗氧化能力下降以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激這3條途徑所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是睡眠剝奪后誘發(fā)機(jī)體損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[20-21]睡眠剝奪會(huì)使機(jī)體的能量消耗增加,這與氧化應(yīng)激有著密不可分的關(guān)系,并且急性胰腺炎的重要病理機(jī)制之一就是由于氧化應(yīng)激引起腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增加導(dǎo)致的炎性反應(yīng)[22]。劉麗君等[23]在探討睡眠剝奪對(duì)于小鼠胰腺形態(tài)及其功能的影響,以及TNF-α表達(dá)變化的病理意義中,將雄性小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組和睡眠剝奪組(睡眠剝奪時(shí)間分別24 h、48 h、60 h),實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示經(jīng)過(guò)睡眠剝奪處理后的小鼠與正常對(duì)照組比較,小鼠胰腺細(xì)胞排列紊亂,且細(xì)胞間隙擴(kuò)大,胞質(zhì)呈濃縮狀態(tài);外分泌部細(xì)胞酶原顆粒消失,細(xì)胞空泡化等病理改變;且實(shí)驗(yàn)組小鼠隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)而出現(xiàn)胰腺中TNF-α表達(dá)明顯上調(diào)。證實(shí)了睡眠剝奪可以通過(guò)TNF-α的活化而誘導(dǎo)胰腺的炎性反應(yīng),進(jìn)而出現(xiàn)胰腺形態(tài)和功能的損傷。高策舒等[24]將大鼠隨機(jī)分為睡眠剝奪組和對(duì)照組來(lái)研究睡眠剝奪對(duì)大鼠血清尿素氮及肌酐水平的影響,成功制備睡眠剝奪模型后觀察腎臟病理學(xué)改變及檢測(cè)血清肌酐及尿素氮水平。結(jié)果睡眠剝奪組大鼠血清中尿素氮值和肌酐的濃度均高于對(duì)照組,并且睡眠剝奪組大鼠的腎臟組織出現(xiàn)了較對(duì)照組更嚴(yán)重的腎臟病理學(xué)改變,出現(xiàn)了炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管肌層肥厚、腎小球破壞及血管增生。得出睡眠剝奪可造成大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷的結(jié)論。

4 睡眠剝奪對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響

前文已論述睡眠與學(xué)習(xí)有著重要的聯(lián)系,并且良好充足的睡眠可以使大腦得到充分的休息,有益于機(jī)體的各項(xiàng)功能恢復(fù)并充分發(fā)揮軀體功能。而睡眠剝奪卻會(huì)使得這一機(jī)制得到失衡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)明確了睡眠剝奪會(huì)引起大鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放紊亂[25]。張麗偉等[26]對(duì)睡眠剝奪及恢復(fù)對(duì)大鼠海馬組織區(qū)域γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GAT-1)表達(dá)的影響研究中,通過(guò)對(duì)健康雄性大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、睡眠剝奪組和睡眠剝奪+恢復(fù)組3組,對(duì)比其學(xué)習(xí)記憶能力與海馬CA1區(qū)GAT-1的表達(dá)情況,實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪組及睡眠剝奪+恢復(fù)組海馬CA1區(qū)GAT-1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較正常對(duì)照組減少,且睡眠剝奪組又較睡眠剝奪+恢復(fù)組海馬CA1區(qū)CAT-1陽(yáng)性細(xì)胞減少更明顯,研究表明睡眠剝奪會(huì)對(duì)大鼠海馬CAT-1表達(dá)產(chǎn)生影響,且在接觸睡眠剝奪的條件下,CAT-1會(huì)逐漸得到恢復(fù)。Alzoubi KH等[28]在研究睡眠剝奪和西方飲食可能通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損害學(xué)習(xí)和記憶而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和干擾神經(jīng)傳遞的這項(xiàng)研究中顯示：睡眠剝奪和西方飲食相結(jié)合可降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平,并增加海馬體內(nèi)的氧化應(yīng)激。Giese M等[29]在研究抑郁障礙對(duì)BDNF的影響中將28例患有嚴(yán)重抑郁障礙的患者采用睡眠剝奪處理,發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能夠上調(diào)BDNF水平,且能夠改善患者抑郁狀態(tài)。越來(lái)越多的證據(jù)表明遺傳因素可以解釋個(gè)體間睡眠剝奪的差異性,BDNF基因的功能多態(tài)性提示密碼子66處的纈氨酸(Val)與甲硫氨酸(Met)置換與認(rèn)知功能障礙相關(guān),特別是在額葉功能受損的人群中表現(xiàn)更加明顯,基于這一點(diǎn),Grant LK等[30]認(rèn)為睡眠剝奪可以通過(guò)影響Met等位基因而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙,并且對(duì)不同的BDNF基因型研究了睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能的影響,研究結(jié)果表明,BDNF Met等位基因的攜帶者更容易受睡眠剝奪影響,與使用Stroop Color Naming Task的反應(yīng)抑制測(cè)量一致。

5 小結(jié)與展望

睡眠是人一生之中必須的組成部分,充足的睡眠有助于緩解疲勞及恢復(fù)體力,人一生的1/3時(shí)間是在睡眠之中度過(guò)的,所以剩下2/3的生命質(zhì)量基本就由睡眠的好壞來(lái)決定了。當(dāng)代社會(huì),節(jié)奏愈發(fā)加快,處于慢性睡眠剝奪的人群也越來(lái)越多。睡眠剝奪會(huì)使學(xué)習(xí)能力、記憶能力、定向能力、免疫能力產(chǎn)生損害,并且機(jī)制繁多,研究者們從各個(gè)角度去尋找具體的機(jī)制,但目前均未能完全闡明睡眠剝奪對(duì)慢性損害的具體機(jī)制。我們可以從另外一個(gè)角度來(lái)嘗試明確睡眠剝奪影響,比如從基因表達(dá)角度來(lái)研究。miRNAs是近幾年研究比較熱門的分子,這種分子可以通過(guò)與靶mRNA的3′UTR區(qū)結(jié)合,來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因負(fù)調(diào)控。現(xiàn)已有研究者針對(duì)睡眠剝奪對(duì)miRNAs的影響相關(guān)研究[27],并且已取得一定的研究成果,證實(shí)了睡眠剝奪后不同miRNAs水平的變化趨勢(shì)有所不同,很有可能不同miRNAs在睡眠剝奪過(guò)程中其發(fā)揮了不同的作用,但遺憾的是未能將其發(fā)揮的功能闡釋。同樣,我們可以進(jìn)一步探討其他miRNAs在睡眠剝奪過(guò)程中是否會(huì)出現(xiàn)不同的表達(dá)水平,并且可以探討不同miRNAs在睡眠剝奪過(guò)程中所扮演的角色及不同miRNAs之間是否存在某種相互作用來(lái)參與共同調(diào)節(jié)。