謝昕，姜紅強，甄輝，陳寧清，鄭超，寇艷芹

浙江省醫(yī)療器械審評中心，浙江 杭州 310009

引言

根據(jù)聯(lián)合國發(fā)布的《世界人口展望》（2017年修訂版），當前全球人口已達76億，預(yù)計到2050年將達到98億[1]。我國人口在上個世紀更是爆發(fā)式增長，據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布數(shù)據(jù)，2016年底全國人口達到了13.8億。我國口腔衛(wèi)生水平較低且相關(guān)口腔知識普及還有所欠缺，導致我國需要通過義齒來修復牙體以及牙列缺損、缺失的人群數(shù)量龐大[2]。

目前臨床上使用的義齒可分為三類：固定義齒、活動義齒以及種植體。種植體是近幾十年發(fā)展起來的一種口腔修復技術(shù)，由于其能夠產(chǎn)生與自然牙幾乎等同的修復效果而受到歡迎。雖然種植體具有非常顯著的優(yōu)點，但限于其高昂的價格以及較長的修復時間，使用人群還比較有限，而且部分牙槽骨吸收的病人并不適合種植體修復。目前臨床上依然以固定義齒和活動義齒修復為主[3]。含鎳合金具有優(yōu)異的物理化學性能以及價格低廉等優(yōu)點，因而被廣泛用于固定義齒和活動義齒的制作，目前應(yīng)用于義齒制作的含鎳合金主要以鎳鉻合金為主[4]。

1 鎳鉻合金在義齒中的應(yīng)用進展

1.1 鎳鉻合金在義齒中的應(yīng)用優(yōu)勢

20世紀30年代鎳鉻合金首次被報道用于制作義齒，至今已有80余年的使用歷史[5]。在此期間，鎳鉻合金不僅用于義齒的制作，同時也廣泛應(yīng)用到正畸領(lǐng)域，如正畸托槽、正畸頰面管、正畸絲、結(jié)扎絲等的制作[6-7]。在最終的義齒產(chǎn)品中，鎳鉻合金存在的主要形式有烤瓷型固定義齒的金屬基底、金屬型固定義齒（整個義齒均為鎳鉻合金鑄造而成）、活動義齒的支架或者卡環(huán)[8-9]。鎳鉻合金在義齒制作中的廣泛應(yīng)用主要歸功于三個優(yōu)點。一是優(yōu)秀的理化性能。鎳鉻合金由于能夠在表面形成氧化膜而具備較為優(yōu)秀的耐腐蝕能力，可以延緩唾液環(huán)境下的電化學腐蝕。同時，作為金屬材料，鎳鉻合金能完全能夠滿足修復體所需的力學性能需求[10-11]。二是優(yōu)異的加工性能。義齒制作中，金屬材料的主要加工工藝是鑄造，因此鑄造性能成為了考量制作義齒的金屬材料的關(guān)鍵指標。在鑄造性能方面，鎳鉻合金的熔化溫度以及鑄造收縮均較為理想，其鑄造性能與純鈦相當，目前的制作工藝完全可以滿足[12]。三是低廉的價格。滿足以上兩個條件的金屬并非只有鎳鉻合金，甚至有部分材料的性能較鎳鉻合金更加的優(yōu)秀，但是臨床上鎳鉻合金的應(yīng)用卻更加的廣泛。這主要源于鎳鉻合金低廉的價格。

1.2 鎳鉻合金義齒醫(yī)療器械的注冊情況

在中國，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以及《醫(yī)療器械分類目錄》，制作義齒用的合金以及定制式義齒產(chǎn)品均按第二類醫(yī)療器械進行管理，需獲得注冊證后才能投入臨床使用。經(jīng)查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局的醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫，自2014年以來義齒用合金的有效注冊證共63個，其中鎳鉻合金多達16個。注冊的定制式義齒產(chǎn)品更是達到了3000個左右，其中注冊信息中包含鎳鉻合金制作型號的達到50%以上。從注冊的省份來看，基本上每個省都有義齒生產(chǎn)企業(yè)，即使是在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)相對落后的地區(qū)。從注冊數(shù)據(jù)可以看出，鎳鉻合金制作的義齒在我國的使用率非常高，覆蓋面非常廣。

1.3 鎳鉻合金義齒的發(fā)展方向

鎳鉻合金用于義齒制作已經(jīng)取得了巨大成功，但學者們對于其在義齒制作中的研究卻從未中斷，希望這類產(chǎn)品能夠得到進一步優(yōu)化，目前主要集中在三個方面：加工工藝優(yōu)化、材料組成優(yōu)化和表面結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

加工工藝方面，考慮到義齒產(chǎn)品邊緣密合性差的產(chǎn)品可導致菌斑沉積微生物滋生，且革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖會降低產(chǎn)品的耐腐蝕性[13]，Silva等[14]考察了不同加工工藝以及材料成分對于義齒產(chǎn)品邊緣密合性的影響。結(jié)果表明，加工工藝和鎳鉻合金成分均會對產(chǎn)品的邊緣密合性產(chǎn)生顯著影響，含鈹?shù)逆囥t合金在氬氣保護下進行鑄造可獲得更佳的邊緣密合性。材料組成方面，通過對材料成分進行優(yōu)化可獲得更好的耐腐蝕性能。鉻含量會顯著影響鎳鉻合金耐腐蝕性能已經(jīng)成為了共識，在此基礎(chǔ)上研究人員進一步考察了其他成分對鎳鉻合金耐腐蝕性能的影響。Hong等[15]通過理論研究認為鎳鉻合金中加入鑭和釔后會提升鎳鉻合金的耐腐蝕性能。表面結(jié)構(gòu)方面，鑒于鎳鉻合金義齒的腐蝕均發(fā)生在表面，研究人員期望通過對材料的表面進行改性處理以提高產(chǎn)品的耐腐蝕性能。Ameer等[16]嘗試了應(yīng)用幾丁質(zhì)/TiO2/羥基磷灰石納米涂層涂覆鎳鉻合金，結(jié)果表明納米涂層改性后的鎳鉻合金耐腐蝕性能獲得了顯著的提升，研究者認為此類表面涂層技術(shù)可應(yīng)用于口腔修復治療，使患者獲益。

2 鎳鉻合金材料的義齒中鎳元素析出帶來的風險

由于義齒可能植入口腔中長達數(shù)十年，作為醫(yī)療器械其上市后的不良事件監(jiān)測和再評價也是一個長期的過程，需覆蓋產(chǎn)品的全生命周期，因此其風險和安全評價是持久的工作。鎳鉻合金運用于義齒制作已經(jīng)有較長的歷史，積累了大量的臨床經(jīng)驗以及臨床數(shù)據(jù)，其主要風險是由于鎳元素的析出而帶來的，由此導致的安全性問題不斷被提出來進行研究。

2.1 致敏反應(yīng)

日常生活中以及醫(yī)療環(huán)境中大量使用金屬制品，金屬中許多成分均可引起過敏反應(yīng)，已知的金屬致敏原包括鎳、鈹、鈷、鉻、鈦[17]。所有的致敏金屬中以鎳引起的過敏最為常見，研究報道也非常多，Palacios等[18]報道過一例鎳過敏患者，在植入由鈷鉻鎳合金制作的二尖瓣瓣環(huán)后發(fā)生鎳過敏而出現(xiàn)嚴重的蕁麻疹，最終治療失敗取出該植入物。Guerra等[19]則報道了一例植入腘動脈支架后發(fā)生鎳過敏反應(yīng)的例子，該患者在植入該產(chǎn)品后發(fā)生鎳過敏而導致皮疹，患者在接受抗過敏治療后癥狀緩解，Guerra等建議在植入含鎳材料前應(yīng)對患者進行鎳過敏篩查，以避免因鎳過敏而導致的不可接受的風險。Ahlstrom等[20]總結(jié)了2005至2016年間發(fā)表的46篇關(guān)于鎳過敏的研究文章，總結(jié)了歐洲國家的鎳過敏情況，結(jié)果顯示十多年間鎳過敏人數(shù)雖有所降低但是仍然威脅著10%左右人群的健康。根據(jù)不同的研究結(jié)果，鎳過敏在人群中所占的比例可高達10%～20%，鎳過敏的人群中以女性居多，其中大部分的報道是皮膚接觸后的過敏反應(yīng)[21]。與鎳過敏相關(guān)的研究表明，鎳過敏通常為Ⅳ型超敏反應(yīng)，即通常說的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，由T細胞、單核細胞/巨噬細胞引起，一般包含兩個階段：致敏階段和效應(yīng)階段。鎳離子首次接觸人體時通過與人體的免疫細胞相互作用，使人體對鎳敏感，這一過程稱為致敏；當人體再次接觸鎳離子后已經(jīng)致敏的免疫系統(tǒng)被激發(fā)，最終表現(xiàn)出過敏反應(yīng)，一般表現(xiàn)為接觸性皮炎黏膜炎、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、紅斑等[22]。因此鎳鉻合金制作義齒中鎳析出而導致的過敏也是一個不得不考慮的風險。

2.2 細胞毒性

鑒于生活中含鎳制品較多，如首飾、硬幣以及金屬植入物等均與人體直接接觸，鎳的細胞毒性成為了一個備受關(guān)注的問題，大部分的研究集中于評價鎳的細胞毒性并探索其引起細胞毒性的機制，還有少部分學者，如Deo等[23]受到經(jīng)典藥物順鉑的啟發(fā)，另辟蹊徑期望利用鎳的細胞毒性來實現(xiàn)抗腫瘤的目的。關(guān)于鎳的細胞毒性，大部分研究均是基于離體細胞模型的研究，考慮到義齒的實際應(yīng)用情況，研究者通常采用人牙齦成纖維細胞作為研究對象，雖然不同研究得出的結(jié)果有差異，但是大致的結(jié)果基本接近，認為鎳離子在mg/L水平上即可顯示出顯著的細胞毒性[24-26]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)鎳的細胞毒性與其影響細胞的信號通路相關(guān)，在眾多相關(guān)的信號通路中以HIF-1為代表的缺氧誘導的信號通路最為重要[27]。雖然大部分的鎳鉻合金產(chǎn)品在上市之前均進行了生物學試驗，對其細胞毒性進行了檢測，表明其細胞毒性低，但是在口腔中義齒產(chǎn)品長期佩戴使用，鎳離子從合金中釋放后將會與黏膜組織直接接觸，可以預(yù)見到在口腔局部鎳離子的濃度將非常的高，而且人群中還存在個體差異，因此鎳離子從義齒產(chǎn)品中釋放引起的細胞毒性也成為了一個必須考慮的風險。

2.3 全身毒性

對于佩戴鎳鉻合金制作義齒的患者而言，由于材料中鎳的析出會持續(xù)數(shù)年乃至數(shù)十年，最終攝入鎳的含量會顯著增加，析出的鎳會在消化系統(tǒng)內(nèi)被吸收而通過循環(huán)系統(tǒng)進入全身組織，由此必然會帶來人體的系統(tǒng)性風險。已經(jīng)有不少研究人員關(guān)注鎳的全身毒性問題并開展了系統(tǒng)性的研究。El-Shafei[28]開展的關(guān)于鍍鎳產(chǎn)業(yè)工人與其他非鎳暴露行業(yè)人員的比較性研究發(fā)現(xiàn)，鍍鎳工人的肝功能顯著低于非鎳暴露行業(yè)人員。鎳致癌的研究由來已久，早在1932年就已經(jīng)有關(guān)于鎳金屬冶煉工人患呼吸道癌癥比例高于一般人群的報道[29]，在流行病學調(diào)查的結(jié)果指出鎳的致癌作用后，研究人員利用原代細胞以及動物模型均證實了鎳的致癌作用[30]，機制方面的研究表明鎳雖然并不直接與DNA作用而引起基因突變，但是可以通過與基因表達調(diào)控相關(guān)蛋白作用而改變細胞的表觀遺傳學，表觀遺傳學的改變不僅有致癌的風險，對處于發(fā)育期的個體也有致畸的風險[22]。雖然考慮到倫理學的原因，除了部分的流行病學研究以外，大部分的鎳全身毒性的研究對象均為細胞模型或者動物模型，但是鎳的全身毒性已經(jīng)是一個全球性的共識。因此，使用鎳鉻合金制作的義齒導致人體鎳攝入增加而引起的全身毒性風險，需要加以關(guān)注。

3 風險控制措施及策略

每個醫(yī)療器械產(chǎn)品都會綜合考慮產(chǎn)品的風險和受益比，盡管產(chǎn)品都存在風險，但當對患者的受益大于風險時，產(chǎn)品也是可接受的，不過需要盡量采取措施控制剩余的風險。為了降低義齒材料中鎳析出帶來的風險，各國監(jiān)管部門和組織都出臺了相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)文件來加以控制。

3.1 國際標準化組織

國際標準化組織（International Standard Organization，ISO）針對此類材料發(fā)布了相應(yīng)的標準ISO 22674：2016《牙科 固定和可拆卸的修復物與器具用金屬材料》。標準中雖然并未對合金成分做出明確限定，但是將鎳規(guī)定為危險成分，同時要求合金具有耐腐蝕性能。在規(guī)定條件下37天內(nèi)金屬總離子的析出不得超過200 μg/cm2。而且該標準要求如果產(chǎn)品中鎳含量大于0.1%時應(yīng)給出明確的信息和警告標識，說明其潛在的副作用信息并標明“產(chǎn)品含鎳”。該標準一方面控制材料中鎳的析出，另一方面通過標識內(nèi)容告知使用者產(chǎn)品含鎳，避免鎳過敏體質(zhì)者使用。

3.2 美國FDA

針對用于制造義齒的合金，美國FDA發(fā)布了專門的指南Guidance for Industry and FDA Staff - Class II Special Controls Guidance Document: Dental Base Metal Alloys。該指南仍然認為鎳鉻合金是臨床上可以應(yīng)用的牙科合金，但是列出了相應(yīng)的要求：鎳、鉻、鈷總含量不得低于85%，鎳鉻合金中鉻含量不低于20%。元素含量不符合上述要求時應(yīng)進行相應(yīng)的驗證，如耐腐蝕性以及毒性試驗等證明材料的安全性。供應(yīng)商應(yīng)明確合金成分含量，若鎳含量大于1%時應(yīng)標明該產(chǎn)品不應(yīng)用于鎳過敏體質(zhì)者。指南文件從降低鎳析出以及避免鎳過敏患者使用兩方面對風險加以控制。

3.3 國家食品藥品監(jiān)督管理總局

為了應(yīng)對鎳鉻合金中鎳析出帶來的風險，國家食品藥品監(jiān)督管理總局也出臺了相應(yīng)的技術(shù)文件《義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》。指導原則中指出，鎳為有害元素，當含量大于0.1%時需指出其含量，精確至0.1%。材料需具有耐腐蝕性，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d釋放到指定溶液中的總金屬離子不超過200 μg/cm2。生物學相容性評價應(yīng)考慮細胞毒性、口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）、急性全身毒性（經(jīng)口途徑）、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）（暫不對貴金屬合金提出此要求）、遺傳毒性。說明書中應(yīng)提示金屬元素過敏患者禁用，如果產(chǎn)品中的鎳含量超過0.1%（質(zhì)量分數(shù)），產(chǎn)品應(yīng)標示“本產(chǎn)品含鎳”以及關(guān)于潛在副作用的詳細信息。指導原則制定的上述要求從控制鎳析出、驗證生物安全性、提示鎳含量及禁止鎳過敏者使用三方面降低鎳析出帶來的風險。

4 總結(jié)與討論

隨著人民生活水平不斷提高，我國義齒佩戴人群逐年增多。目前鎳鉻合金制作的義齒由于其優(yōu)異的理化性能、鑄造性能以及低廉的價格而被普遍使用，它解決了普通收入人群的口腔修復問題，但其安全問題卻不能忽視。由于使用的人數(shù)眾多，政府和監(jiān)管部門必須嚴格控制其潛在的風險，以免造成群體傷害事件。鎳鉻合金義齒的主要風險是析出的鎳離子的生物危害，通過調(diào)查國內(nèi)外監(jiān)管部門為控制鎳元素析出風險而頒布的規(guī)范性文件，歸納風險控制的策略，能讓生產(chǎn)廠家以及鎳鉻合金義齒的使用者對鎳元素析出風險產(chǎn)生足夠的重視，進而控制此類風險，使廣大患者受益。目前主要的控制措施包括選用鉻含量高的鎳鉻合金材料來制作義齒以降低鎳的析出[15,31]，使用不含鎳的貴金屬合金材料制作義齒，以及避免給鎳過敏體質(zhì)患者佩戴鎳鉻合金材料制作的義齒。

隨著科學的進步，可能會有更加安全可靠且價廉的材料來取代鎳鉻合金，最終徹底解決鎳元素析出帶來的風險。但是，鎳鉻合金制作的義齒仍將在今后很長一段時間內(nèi)會繼續(xù)大量使用。因此，鎳鉻合金中鎳元素析出帶來的生物學風險將是一個重要的長期的科研課題，本文作者所在單位已獲浙江省食品藥品監(jiān)督管理局立項資助對此展開研究，將在后續(xù)論文中結(jié)合實驗數(shù)據(jù)對鎳鉻合金義齒在口腔中的生物安全性展開討論。