葉 方，蔡靜芬

（上海高橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200000）

顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機制涉及多方面，包括基因遺傳、血流動力學、環(huán)境因素等方面。在眾多因素中，炎癥反應(yīng)始終扮演者著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈瘤壁中含有豐富的炎癥細胞及大量的炎癥因子，這與動脈內(nèi)彈力層降解、中彈力層的薄弱及外膜的消失密切相關(guān)。因此我們對顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生過程中相關(guān)的分子改變進行概述。

1 核因子kB（NF-kB）

在顱內(nèi)動脈瘤形成及發(fā)展過程中，NF-kB是一個重要調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，在動脈瘤形成的早期，NF-kB的表達會明顯上升，在給予誘導(dǎo)型NF-kB寡聚脫氧核苷酸抑制其分泌后，顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生概率也會降低。

NF-kB能誘導(dǎo)并調(diào)控巨噬細胞募集和激活的相關(guān)炎癥基因的表達，調(diào)控巨噬細胞TGF-β的分泌，影響I、II型膠原蛋白的轉(zhuǎn)錄，引起血管重塑。在顱內(nèi)動脈瘤管壁中一般存在M1和M2兩種類型巨噬細胞。兩種巨噬細胞的作用相互拮抗。在破裂動脈瘤中，這種平衡會被打破，而M1的分泌會明顯高于M2。

有學者認為，巨噬細胞的浸潤、血流動力學的改變主要通過環(huán)氧化酶2-前列腺素2-前列腺素受體2-核因子kB這一正反饋通路介導(dǎo)顱內(nèi)動脈瘤的慢性炎癥反應(yīng)，而NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）是這條通道的啟動點[1]。在人類動脈瘤壁中，內(nèi)皮細胞通過感知血流動力學改變引起的壁切應(yīng)力變化，激活并分泌NF-kB。動物實驗也證實，抑制NF-kB可以明顯降低動脈瘤的發(fā)病率。

2 腫瘤壞死因子a（TNF-a）

腫瘤壞死因子a是一種促炎性細胞因子，具有多種生物效應(yīng)，可引起內(nèi)皮細胞功能障礙、炎癥反應(yīng)的發(fā)生、血管平滑肌細胞凋亡（血管結(jié)構(gòu)破壞）、動脈粥樣硬化（細胞外基質(zhì)的重塑）。在具有動脈瘤危險因素如高血壓、高壁切應(yīng)力、吸煙患者中，均有TNF-a表達上調(diào)現(xiàn)象[2]。

炎癥細胞分泌的TNF-a在早期會引起平滑肌細胞的增殖和凋亡。當平滑肌細胞凋亡后，巨噬細胞會遷移到凋亡部位，分泌MMP破壞血管的完整結(jié)構(gòu)[3]。另外，TNF-a還能通過調(diào)控Fas相關(guān)死亡域蛋白，介導(dǎo)細胞凋亡。在顱內(nèi)動脈瘤患者中，F(xiàn)as相關(guān)死亡域蛋白的表達明顯增高[4]。

正常生理功能下，活化的T細胞或B細胞、單核細胞、巨噬細胞等其他免疫細胞會分泌IL-10以拮抗TNF-a的生物學效應(yīng)，從而限制和終止其效應(yīng)。在動脈瘤患者體內(nèi)也存在IL-10表達下調(diào)或缺失現(xiàn)象[5]。Muhammad S Ali等[6]通過體外培養(yǎng)平滑肌細胞實驗首次提出TNF-a可通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞表型的變化（收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛停┱{(diào)控炎癥反應(yīng)，影響顱內(nèi)動脈瘤的形成的。值得一提的是，平滑肌表型改變過程還可被TNF-a抑制劑（3，6'-dithiothalidomide ）所逆轉(zhuǎn)，這可能為未來治療動脈瘤提供一種新的治療措略。

3 粘附因子（CAM）

粘附因子最主要的兩種類型為血管粘附因子-1（VCAM-1）和細胞間粘附因子（ICAM-1）。它們可以使粒細胞聚集在受損內(nèi)皮細胞，促進粒細胞穿透血管壁進入組織間質(zhì)，進而引起組織破壞。在早期研究升主動脈瘤動物模型時發(fā)現(xiàn)，動脈瘤壁VCAM-1、ICAM-1都顯著表達，因此認為血管粘附因子參與動脈瘤的發(fā)病機制[7]。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，通過測定患者血清中可溶性ICAM（sICAM）濃度可預(yù)測蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的愈后情況。進一步研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙也與粘附因子有關(guān)。Dufour A等在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)高劑量地塞米松能夠下調(diào)TNF-a誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞VCAM-1的表達。

最新研究表明，動脈瘤的動物模型中尼古丁濃度與血漿中VCAM-1濃度存在相關(guān)性，低濃度可促進VCAM-1表達，而高濃度卻表現(xiàn)出抑制效果。正常吸煙患者尼古丁會促進VCAM-1的表達[8]。Li S等[9]還發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠逆轉(zhuǎn)動脈瘤建模成功后VCAM-1、單核細胞趨化因子1（MCP-1）、NF-kB的升高。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs是一類膜外或膜結(jié)合蛋白酶，中性粒細胞和血管細胞都能分泌。在大腦中，基質(zhì)金屬蛋白酶對組織形成、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑和血腦屏障完整性至關(guān)重要。

最先被研究的是MMP-9（明膠酶B），這是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶，可以激活I(lǐng)V型膠原蛋白酶，進而引起細胞基底膜的破壞與降解[10]。1997年，SC Kim等首次發(fā)現(xiàn)MMP-9與動脈瘤相關(guān)，在隨后的研究中，這一觀點也被證實并得到認同[11]。

MMP家族中另一個重要的成員MMP-2，也被發(fā)現(xiàn)與動脈瘤的形成相關(guān)。在動脈瘤壁全層，MMP-2的表達都會明顯增高，特別是在瘤壁的中膜和外膜[11-12]。在動物動脈瘤模型中選擇性抑制MMP2、9表達會抑制動脈瘤的進一步發(fā)展，降低動脈瘤的破裂風險[13]。在動脈瘤形成的早期階段，平滑肌細胞表型改變后分泌的MMP起到了關(guān)鍵作用。

2012年，H Makino等[14]發(fā)現(xiàn)四環(huán)素可以特性抑制MMPs活性，降低MMP-2、MMP-9的表達，在動脈瘤形成后，可以使動脈瘤處于穩(wěn)定狀態(tài)，預(yù)防或延遲動脈瘤的破裂。Chen J等[15]在比較MMP-9、IL-10、骨橋蛋白修飾彈簧圈對促進動脈瘤愈合的影響時發(fā)現(xiàn)，MMP-9修飾彈簧圈促進動脈瘤愈合的效果不如IL-10和骨橋蛋白修飾的彈簧圈。

5 環(huán)氧合酶2（COX2）和微粒體前列腺素E2合成酶-1（mPGES-1）

COX2、mPGES-1能催化環(huán)氧合酶的異構(gòu)化，從而使PGH2形成PGE2。在阻斷COX2/mPGES-1通路可以抑制頸動脈的粥樣硬化。在動物模型中，抑制COX2/mPGES-1能夠抑制血管損傷后內(nèi)皮細胞的過度增生。Hasan D[16]等通過人類顱內(nèi)動脈瘤的標本的進一步研究發(fā)現(xiàn)破裂動脈瘤和未破裂動脈瘤的樣本中COX-2、mPGES-1都有顯著表達，在破裂動脈瘤中尤為突出。并推測阿司匹林可能是通過抑制COX-2合成從而降低動脈瘤破裂風險。

6 髓過氧化物酶（MPO）

髓過氧化物酶屬于血紅素過氧化物酶家族，主要由活化的中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞分泌，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生血管過氧化物酶1從而促進炎癥反應(yīng)。Chu Y[17]等通過比較患者顱內(nèi)動脈瘤腔內(nèi)和股動脈血中髓過氧化物酶蛋白的表達量發(fā)現(xiàn)，前者髓過氧化物酶的量是后者的2-7倍。進一步的動物實驗也發(fā)現(xiàn)，敲出髓過氧化物酶基因后，促炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、COX-2、基質(zhì)金屬蛋白酶8，13、CD68的表達量基本正常，動脈瘤模型動脈瘤的發(fā)生率明顯降低。另外，MPO能增加內(nèi)皮細胞粘附因子的分泌，加重炎癥反應(yīng)并可能導(dǎo)致炎癥的局部化，促進動脈瘤的形成和發(fā)展。

7 展 望

目前顱內(nèi)動脈瘤的主要治療手段分為血管內(nèi)栓塞治療和手術(shù)夾閉。雖然手術(shù)夾閉效果確切，但是對患者的損傷太大，并且深部的動脈瘤也無法通過手術(shù)來治療。而選擇血管內(nèi)治療動脈瘤面臨最大的問題就是復(fù)發(fā)率高。在顱內(nèi)動脈瘤的各種發(fā)病機制中，炎癥反應(yīng)及炎癥因子與動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至破裂都密切相關(guān)。研究已經(jīng)證實，抑制炎癥反應(yīng)及下游通道能夠降低動脈瘤發(fā)生率，延緩動脈瘤進展。但仍需要更進一步的研究，來證明動脈瘤發(fā)生發(fā)展過程中炎癥因子間的相互影響，從而為臨床上通過藥物治療動脈瘤提供可能。

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