任國(guó)印，李利華，趙麗萍，洪仕君

甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)，俗稱冰毒，是一種直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的精神興奮劑，具有很強(qiáng)的精神依賴性、神經(jīng)毒性和高復(fù)吸率等特點(diǎn)，長(zhǎng)期反復(fù)濫用可使身心嚴(yán)重受損。MA依賴機(jī)制的學(xué)說(shuō)很多，以“自然獎(jiǎng)賞學(xué)說(shuō)”，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”，而中腦邊緣—多巴胺系統(tǒng)是其研究的重點(diǎn)[1]，其中涉及多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytamine，5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)。在中腦—前腦—錐體外系的神經(jīng)通路上存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、5-HT、伽馬氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、乙酰膽堿等，它們都不同程度參與了獎(jiǎng)賞效應(yīng)。5-HT在多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)并不直接參與多巴胺神經(jīng)元的損傷，但是可以通過(guò)調(diào)節(jié)中樞“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”多巴胺的釋放，發(fā)揮其在MA依賴機(jī)制中的作用[2]。本文對(duì)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)在 MA依賴機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述，以期為MA依賴機(jī)制的研究及藥物干預(yù)提供借鑒。

1 MA依賴與5-HT

5-HT是一種廣泛分布在動(dòng)物中傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在MA依賴機(jī)制和神經(jīng)損傷中扮演著重要作用，同時(shí)也參與了可卡因[3]、亞甲二氧基甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA)[4]等中樞神經(jīng)興奮劑的依賴作用。生理情況下，胞質(zhì)內(nèi)合成的5-HT在神經(jīng)元末梢的囊泡中儲(chǔ)存，神經(jīng)元末梢突觸前釋放和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)5-HT的重?cái)z取處于一個(gè)平衡狀態(tài)。而MA可作為“偽”遞質(zhì)，通過(guò)與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter，SERT)結(jié)合后進(jìn)入神經(jīng)元和神經(jīng)末梢，取代細(xì)胞內(nèi)和囊泡內(nèi)的內(nèi)源性5-HT。被取代后的內(nèi)源性5-HT由單胺氧化酶或自身氧化作用轉(zhuǎn)變成具有活性的氧化物及次級(jí)產(chǎn)物，因氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞損傷、凋亡，引起神經(jīng)損傷[5]。李艷明等[6]觀察了MA染毒小鼠腦組織神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)MA可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞器發(fā)生變性、凋亡、壞死等超微病變，且變化程度隨MA染毒劑量和時(shí)間的增加有逐漸增加的趨勢(shì)。

MA與SERT結(jié)合后，減少了對(duì)突觸間隙內(nèi)5-HT的重?cái)z取，從而使高于生理水平的5-HT與不同類型的5-HT受體結(jié)合，產(chǎn)生高強(qiáng)度、長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)興奮沖動(dòng)；多次給予MA染毒后，機(jī)體產(chǎn)生神經(jīng)適應(yīng)性及MA依賴行為。研究表明給予強(qiáng)效5-HT2A受體拮抗劑，間接降低5-HT與其2A受體的結(jié)合活性量，可以抑制MA所致的精神運(yùn)動(dòng)活性增高[7]。此外，MA通過(guò)SERT的再攝取獨(dú)立機(jī)制，促進(jìn)5-HT的內(nèi)生和釋放[1]，而大量?jī)?nèi)生的5-HT可增加多巴胺的合成與釋放，并通過(guò)多巴胺能機(jī)制，促使突觸前多巴胺和5-HT的加快釋放，增加突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，使高于生理水平的神經(jīng)遞質(zhì)作用于相應(yīng)的單胺類受體，產(chǎn)生神經(jīng)興奮沖動(dòng)。研究表明對(duì)MA依賴大鼠給予5-HT6受體拮抗劑干預(yù)后，可以增強(qiáng)大鼠的異常運(yùn)動(dòng)，并增加大腦額皮質(zhì)多巴胺的釋放量，強(qiáng)化了MA的依賴效應(yīng)[8]。Proudnikov等[9]通過(guò)分別向伏內(nèi)直接注射5-HT受體5-HT3激動(dòng)劑和拮抗劑，5-HT3激動(dòng)劑可提高該區(qū)多巴胺的含量，而拮抗劑則抑制該區(qū)多巴胺的含量。5-HT在MA依賴機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2 MA依賴與5-HT受體

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及功能不同，5-羥色胺受體(5-hydroxytamine receptor,5-HTR)分為7類，即5-HT1R～5-HT7R，共有14個(gè)亞型，是神經(jīng)遞質(zhì)受體中最復(fù)雜的家族之一。在MA、MDMA、可卡因等興奮劑依賴機(jī)制及戒斷綜合征中作用的有5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2A/2CR和5-HT6R[8,10-11]。5-HT2A/2CR廣泛分布于人腦組織中，5-HT2AR存在于疼痛相關(guān)情感改變的腦區(qū)[12]，研究表明5-HT2AR和5-HT2CR在認(rèn)知障礙、交際、學(xué)習(xí)中分別扮演著不同的角色，且研制5-HT2CR拮抗劑有望對(duì)強(qiáng)迫癥等神經(jīng)精神疾病進(jìn)行干預(yù)治療[13]。有研究表明，5-HT2CR在執(zhí)行控制流程中具有一定作用，且5-HT2CR的受損會(huì)使大鼠更易于發(fā)生執(zhí)行障礙[14]，通過(guò)5-HT2CR激動(dòng)劑可以改善抑郁和精神分裂癥癥狀，在小鼠精神分裂癥研究中亦得到證實(shí)[15]。另外，5-HT2AR也與大鼠精神分裂癥有關(guān)，王曉峰等[11]研究了立體定向毀損MA誘導(dǎo)大鼠模擬精神分裂癥模型的杏仁核后，MA依賴大鼠刻板行為趨于正常，研究表明可能是5-HT2AR表達(dá)增加而改善MA依賴大鼠的行為。

研究發(fā)現(xiàn)MDMA染毒大鼠5-HT1AR密度幾乎不受影響，而5-HT1BR密度在高劑量MDMA染毒大鼠伏隔核和外側(cè)隔中密度是增加的，但在蒼白球、島葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)丘腦是降低的；低劑量MDMA染毒大鼠海馬體、蒼白球、內(nèi)側(cè)丘腦中5-HT1BR密度是降低的，而高劑量MDMA染毒大鼠皮質(zhì)、紋狀體、丘腦和下丘腦中5-HT2A/2BR密度降低[10]。5-HT1AR與抑郁癥關(guān)系密切，且高通量的5-HT1AR激活劑可以改善抑郁與癲癇癥狀[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制腦干中縫核的5-HT1AR可以減弱可卡因耐受性，或許可以通過(guò)5-HT1AR抑制劑來(lái)干預(yù)可卡因成癮治療[17]。5-HT1A/1BR同時(shí)可影響大鼠的學(xué)習(xí)與記憶，與認(rèn)知功能有關(guān)[18-19]。此外，在MDMA染毒大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)增加5-HT和多巴胺的釋放，并通過(guò)5-HT2BR增大多巴胺的釋放，加重MDMA依賴及神經(jīng)毒性[20]。5-HT6R在人腦尾狀核、紋狀體中表達(dá)較多，其介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)可能對(duì)認(rèn)知障礙、抑郁癥及精神分裂癥具有重要作用[21-22]，5-HT6R也參與記憶缺陷中記憶恢復(fù)、注意力轉(zhuǎn)移等神經(jīng)介導(dǎo)作用[23-24]。用5-HT6R拮抗劑處理苯丙胺依賴大鼠后，大鼠異常運(yùn)動(dòng)增加且多巴胺釋放也增加，說(shuō)明5-HT6R也參與了苯丙胺依賴的強(qiáng)化效應(yīng)[8]。

3 MA依賴與SERT

SERT是一種約含630個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，人和鼠的SERT編碼基因分別位于7號(hào)(SLC6A4)和11號(hào)染色體上，均由跨度約為35 kb的14個(gè)外顯子組成，有保守的外顯子/內(nèi)含子結(jié)構(gòu)及相對(duì)較短的5’端非編碼區(qū)和調(diào)節(jié)序列，在N端處有cAMP依賴性蛋白激酶結(jié)合位點(diǎn)，在第三與第四跨膜區(qū)胞外有N-連接的糖基化位點(diǎn)，是5-HT和選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)的作用靶點(diǎn)。SERT是5-HT重?cái)z取位點(diǎn)，位于神經(jīng)末梢突觸前膜，其功能是重?cái)z取突觸間隙的5-HT，決定了突觸間隙5-HT的濃度及突觸后受體介導(dǎo)信號(hào)的量和作用持續(xù)時(shí)間，從而在5-HT神經(jīng)傳遞的微調(diào)中起關(guān)鍵作用。5-HT的濃度同時(shí)也間接反映5-HT能神經(jīng)纖維末梢的數(shù)量。SERT也是MA、MDMA、可卡因等興奮劑的結(jié)合位點(diǎn)，MA可干擾SERT的活性，使SERT mRNA的表達(dá)下調(diào)，減少SERT的數(shù)量，間接增加了突觸間隙中5-HT濃度[25]，增加MA神經(jīng)毒性及精神依賴。

SERT廣泛存在于大腦邊緣系統(tǒng)，且SERT的mRNAs的分布情況與5-HT的陽(yáng)性免疫反應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞是一致的，這說(shuō)明SERT主要位于5-HT神經(jīng)元細(xì)胞。石葛明等[26]用免疫放射顯影法定量分析了SERT在人腦標(biāo)本不同區(qū)域的分布情況，發(fā)現(xiàn)SERT主要分布在腦干的中縫核區(qū)，在5-HT神經(jīng)元投射靶區(qū)的錐體外系和邊緣系統(tǒng)的腦區(qū)分布也較多。洪仕君等[27]研究了MA依賴大鼠額葉皮質(zhì)、伏隔核、紋狀體、海馬、黑質(zhì)等相關(guān)腦區(qū)SERT的分布變化，結(jié)果表明MA可減少SERT的數(shù)量及活性，且SERT的變化因MA給藥量及時(shí)間的不同在不同腦區(qū)有所差異，尤其MA引起大鼠紋狀體和海馬的SERT功能的快速下降。SERT除了能夠與MA、5-HT結(jié)合外，同時(shí)還存在一個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)，與拮抗劑或激動(dòng)劑結(jié)合后，表現(xiàn)不同的活性，因此，SERT是研究MA依賴機(jī)制中5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)。許多抗抑郁及精神分裂癥藥物干預(yù)就是通過(guò)對(duì)SERT的激動(dòng)或抑制作用來(lái)調(diào)節(jié)突觸間隙內(nèi)5-HT濃度，從而達(dá)到治療效果[28-30]。也有學(xué)者通過(guò)SERT基因相關(guān)研究來(lái)探索MA所致精神依賴的機(jī)制[31]。

4 MA依賴與5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)藥物干預(yù)

針對(duì)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物干預(yù)治療MA依賴的研究，涉及的內(nèi)容主要包括MA替代藥物治療、抑制SERT活性或減少其數(shù)量，以增加突觸間隙內(nèi)5-HT濃度，提高5-HTR活性或增加數(shù)量以提高對(duì)5-HT的響應(yīng)度。

4.1MA替代藥物目前，MA、MDMA、苯丙胺等毒品的戒斷治療藥物主要是與治療抑郁癥相關(guān)的中樞神經(jīng)興奮劑。右旋苯丙胺，為MA依賴戒斷的常用替代藥物，但停藥后常出現(xiàn)妄想、刻板性強(qiáng)迫行為以及抑郁癥等神經(jīng)精神障礙，且不能降低藥物用藥量。而賴右苯丙胺是右旋苯丙胺的前藥，研究表明賴右苯丙胺可以降低恒河猴自身給藥行為，提示其可作為可卡因戒斷的替代藥物[32]。安非他酮可減輕MA依賴者的藥物渴求，其作用機(jī)制主要是抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加突觸間隙多巴胺濃度，從而對(duì)抗MA戒斷突觸間隙多巴胺濃度的迅速降低；其次，增加突觸前膜內(nèi)囊泡上單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制尼古丁乙酰膽堿受體的活性和GABA向多巴胺的傳遞，從而改善MA戒斷癥狀[33]。MA的替代藥物右旋安非他命，還有膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和利斯的明、選擇性GABA(B)-R激動(dòng)劑巴氯芬、GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑氨己烯酸等不同作用機(jī)制的MA戒斷藥物。隨著臨床試驗(yàn)的深入進(jìn)行，賴右苯丙胺對(duì)甲基苯丙胺戒斷治療的前景將有更加明確的認(rèn)識(shí)。

4.2SERT抑制劑SERT抑制劑，即SSRIs，其作用機(jī)制是通過(guò)與SERT變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合后，抑制SERT的活性，間接增加了突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而達(dá)到使神經(jīng)興奮沖動(dòng)而治療MA戒斷綜合征。可用于MA依賴戒斷治療的SSRIs主要有氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、度洛西丁、舍曲林、芬氟拉明等。研究表明，在前額皮質(zhì)氟西汀具有下調(diào)SERT和色氨酸羥化酶的表達(dá)，增加突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，也使胞內(nèi)5-HT的合成減少等作用[34]?？挂钟羲幬魈仗m在大鼠海馬區(qū)可以封閉SERT，延遲MDMA誘發(fā)5-HT釋放的時(shí)間并降低5-HT的釋放量[35]。而帕羅西汀與SERT結(jié)合穩(wěn)定，不易受MA濃度的影響。5-甲基-N,N-二異丙基色胺(5-MeO-DIPT)可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制SERT活性，特異性抑制5-HT的重?cái)z取[36]。度洛西丁是5-HT/NE再攝取抑制劑，臨床觀測(cè)發(fā)現(xiàn)度洛西丁可有效治療MA依賴戒斷癥狀，并減少M(fèi)A的復(fù)吸率[37]。SERT抑制劑可作為潛在的治療MA依賴的藥物。

4.35-HT受體調(diào)節(jié)劑5-HTR調(diào)節(jié)劑主要是5-HTR興奮劑，針對(duì)MA戒斷治療的5-HT受體主要包括5-HT1AR、5-HT2A/2CR、5-HT6R。5-HT1AR與抑郁癥關(guān)系密切，研究表明5-HT1AR的激動(dòng)劑8-OH-DPAT可以改善抑郁與癲癇癥狀[16]，其配體如利培酮、奧氮平等，在治療抑郁癥方面都取得了很好的效果。研究還發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制5-HT1AR活性可以減弱可卡因耐受性，減弱可卡因的依賴癥狀[17]。5-HT2A/2CR在MA依賴機(jī)制中的作用不一致，通過(guò)5-HT2CR抑制劑可以減輕小鼠的抑郁和精神分裂癥[15]，同樣，給予5-HT2CR激動(dòng)劑WAY163909和5-HT2AR抑制劑M100907治療MA依賴恒河猴后，可減輕恒河猴對(duì)MA的依賴[38]。5-HT6R參與介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)抑郁癥、精神分裂癥具有重要作用，可嘗試用5-HT6R拮抗劑用于MA依賴戒斷癥狀的治療[21-22]。研究表明用5-HT6R拮抗劑SB258510A處理苯丙胺依賴大鼠后，使多巴胺釋放量增加，可減輕苯丙胺依賴的戒斷癥狀[8]。5-HT受體興奮劑在MA依賴戒斷治療中的作用機(jī)制尚未完全清楚，值得進(jìn)一步深入探討。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

MA依賴是目前面臨的嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題，MA依賴機(jī)制涉及多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)、5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)及其他神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)等，且不同神經(jīng)系統(tǒng)之間有交叉協(xié)同及拮抗作用，尤其是多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)和5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)在MA依賴機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)的交叉協(xié)同作用尤為顯著。因此，研究并闡明5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)在MA依賴機(jī)制中的作用，將為拓展治療MA依賴的有效靶點(diǎn)，研制和發(fā)現(xiàn)有效的戒斷藥物等方面奠定基礎(chǔ)。