邱濤，陳永連，周江橋，陳忠寶，張龍，潘麗娜，周奕文（武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科，湖北 武漢 430060）

器官捐獻(xiàn)的大力普及使得更多的終末期腎病患者獲得了腎移植機(jī)會(huì)。但同時(shí)也出現(xiàn)了許多邊緣供腎［1-2］。乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性供器官移植給受體后可能發(fā)生供體來源的乙肝病毒傳播，導(dǎo)致受者爆發(fā)乙型肝炎甚至肝衰竭導(dǎo)致死亡，因此是否利用此類供腎一直存在爭議［3］，近年來為緩解器官短缺問題，HBsAg陽性供腎使用逐漸增多。乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染受者曾被視為腎移植的絕對(duì)禁忌證，會(huì)帶來如下問題［4］：① HBV 導(dǎo)致腎移植受者肝、腎損害，影響腎移植受者人、腎存活率；② 免疫抑制劑可能改變 HBV 感染進(jìn)程。為此，我們結(jié)合國內(nèi)外臨床經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)HBsAg陽性供腎我們選擇移植給HBsAg陽性受者，同時(shí)利用乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和抗乙肝病毒藥恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防治療，取得了良好效果，現(xiàn)收集臨床資料報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2015年1月- 2017年8月本院公民逝世后器官捐獻(xiàn)供者腎移植的臨床資料。乙肝供腎腎移植的納入標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg 陽性供腎，供腎其他肝炎病毒血清學(xué)陰性，供腎腎功能正常，單腎移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：多器官聯(lián)合移植受者，雙腎整塊移植，受者移植術(shù)前急性乙型肝炎。HBV 感染指 HBsAg陽性者；大三陽指HBsAg陽性、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性、乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，anti-HBc） （抗-HBc）陽性；小三陽指 HBsAg陽性抗-HBe陽性、抗-HBc陽性。HBV DNA陽性指、HBV DNA 定量 ＞ 1.0×102拷貝 /ml，HBV DNA 陰性指 HBV DNA 定量≤1.0×102拷貝/ml。肝功能異常指丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）至少 1 項(xiàng)異常。

1.2 治療方案：免疫誘導(dǎo)方案為標(biāo)準(zhǔn)雙劑巴利昔單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白。采用嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松的免疫抑制方案維持治療。預(yù)防乙肝病毒復(fù)制采用恩替卡韋，恩替卡韋劑量為0.5 mg/d。排隊(duì)等待期間若 HBV DNA＞1×102拷貝/ml就開始治療，移植術(shù)后即刻開始恩替卡韋治療。供腎修剪完畢后，經(jīng)主腎動(dòng)脈灌注含乙肝免疫球蛋白400 U 的HTK液100 ml，術(shù)后每日乙肝免疫球蛋白200 U皮下注射，共7 天。

抗排斥治療，移植腎排斥反應(yīng)時(shí)，采用甲潑尼龍0.5 g/d沖擊治療，總劑量為1～2 g，當(dāng)出現(xiàn)耐皮質(zhì)激素排斥反應(yīng)時(shí)，因無法逆轉(zhuǎn)而改用 ATG 25～50 mg/d，連用5 天。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)：分析移植后1、3個(gè)月的肝、腎功能指標(biāo)。術(shù)后1周內(nèi)血肌酐水平不下降而需要透析治療，則將其定義為移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）。根據(jù)受者的一般情況、尿量、血肌酐水平、移植腎彩色多普勒超聲檢查及移植腎穿刺活組織病理檢查，來綜合判斷急性排斥反應(yīng)，移植腎組織病理檢查參照 Banff 2007診斷標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后定期隨訪，每次隨訪復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能及血他克莫司濃度，觀察排斥反應(yīng)、感染的發(fā)生情況。隨訪3～36個(gè)月，收集受者發(fā)生DGF、急性排斥反應(yīng)、肝功能受損及肺部感染等臨床資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示。

2 結(jié) 果

共收集30例腎移植的臨床資料，供腎來源于24例供者，供腎熱缺血時(shí)間為（8.9±5.2）分鐘，冷缺血時(shí)間為（416±159）分鐘，供體小三陽22例，大三陽2例，供體 HBV DNA （1～5）×107拷貝/ml。所有腎移植的實(shí)施須經(jīng)中國器官分配共享系統(tǒng)分配確認(rèn)，及醫(yī)院人體器官移植臨床技術(shù)應(yīng)用與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。30例受者中，男性25例，女性5例；年齡22～62歲；小三陽26例，大三陽4例；原發(fā)病包括高血壓腎病13例，腎小球腎炎7例，腎病綜合征2例，多囊腎1例，IgA腎病3例，糖尿病腎病2例，梗阻性腎病2例。術(shù)前5例受者接受腹膜透析，25例接受血液透析，透析時(shí)間為2～87個(gè)月。術(shù)前群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibodies，PRA）＜10%者26例，10%～30%者3例，＞30%者1例。人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）錯(cuò)配1個(gè)者2例，錯(cuò)配2個(gè)者2例，錯(cuò)配3個(gè)者18例，錯(cuò)配4個(gè)5例，錯(cuò)配5個(gè)3例。30例受者均是首次腎移植。

受體術(shù)前 HBV DNA為（1～5）×108拷貝/ml，術(shù)前肝功能異常2例，肝臟彩超無肝纖維化、肝硬化等改變，凝血功能在均在正常范圍。

術(shù)后有1例（3.3 %，1/30）受者發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)，透析2周后腎功能恢復(fù)正常。隨訪期內(nèi)有5例受者發(fā)生肺部感染（16.7 %，5/30），給予降低免疫抑制強(qiáng)度，同時(shí)加強(qiáng)抗感染治療均治愈。2例患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)，經(jīng)甲波尼松及ATG治療后逆轉(zhuǎn)。

術(shù)前30例受者只有2例肝功能異常，圍術(shù)期肝功能發(fā)生異常8例，總體肝功能水平ALT（67±17） U/L，AST （53±12） U/L。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝功能異常16例，2例患者術(shù)后出現(xiàn)HBV DNA復(fù)制較術(shù)前增加，經(jīng)積極治療HBV DNA均控制在理想水平。所有病例無急性肝炎，肝衰竭發(fā)生，1例患者術(shù)后1年出現(xiàn)代償性肝硬化。

隨訪期內(nèi)移植腎功能均保持穩(wěn)定，移植腎術(shù)后3個(gè)月腎功能為（112.0±67.3） μmol/L。隨訪期內(nèi)受者存活率為100 %，移植腎存活率為100 %。

3 討 論

我國是乙肝大國，人群中乙肝感染率達(dá)到10%左右，而終末期腎病患者由于長期透析、輸血等高危因素，使得乙肝發(fā)病率較普通人群增高［5］。HBV感染易導(dǎo)致慢性乙型肝炎，若不及時(shí)治療可引起肝硬化，甚至肝衰竭發(fā)生。而HBV尿毒癥患者行腎移植術(shù)后需使用大劑量的免疫抑制劑，易導(dǎo)致術(shù)后可能出現(xiàn)乙肝爆發(fā)，出現(xiàn)急性肝衰竭的情況。是否對(duì)處于潛伏期的HBsAg陽性患者進(jìn)行治療，也存在爭議，若積極抗病毒治療，醫(yī)療成本增大，另外可能導(dǎo)致乙肝病毒變異，甚至激活從而出現(xiàn)急性肝炎表現(xiàn)［6］。而若不積極治療，移植術(shù)后可能出現(xiàn)短期內(nèi)乙肝爆發(fā)，因此目前對(duì)HBV陽性等待者建議立即行抗病毒治療，由于供腎等待的不確定性以及可能等待時(shí)間較長，何時(shí)開展抗病毒治療從而獲得良好的效益/經(jīng)濟(jì)無法明確。我們中心目前對(duì)所有HBV陽性等待人員需要篩查HBV DNA，若乙肝 DNA 滴度超過1×102拷貝/ml，建議立即行抗病毒治療，首選恩替卡韋，若經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，可選擇拉米夫定治療，所有等待者建議每3個(gè)月復(fù)查HBV DNA，以決定是否開始或者繼續(xù)抗病毒治療。本研究中乙肝病毒＞1×102拷貝/ml受者比率約為26.7%（8/30），肝功能正常比率93.3 %（28/30）。國外指南也有對(duì)等待人員若HBV DNA＞1×104拷貝/ml，才建議開始抗病毒治療［7-8］。

隨著器官捐獻(xiàn)的大力實(shí)施，有部分邊緣供體的取舍存在爭論，對(duì) HBsAg陽性供腎如何取舍，如何充分利用也存在不同觀點(diǎn)，為緩解器官短缺，目前國內(nèi)外使用HBsAg陽性供腎比率逐漸增多，并且對(duì)受者術(shù)后開始抗病毒治療后展示了良好的安全性［5］。由于器官捐獻(xiàn)者多在基層醫(yī)院，條件限制無法監(jiān)測HBV DNA 或者器官捐獻(xiàn)緊急而無法在短期內(nèi)獲得供者HBV DNA結(jié)果，對(duì)乙肝病毒的復(fù)制情況不明確導(dǎo)致在HBsAg陽性供腎的使用上存在困難。因此，為避免HBV拷貝數(shù)高的供腎移植后可能早期出現(xiàn)的HBV傳播，我們?cè)诠┠I修整完畢后在保存液中增加400 U HBIG，通過腎動(dòng)脈灌注后保存，同時(shí)術(shù)后連續(xù)5 ～ 7天用HBIG 400 U皮下注射，可以避免乙肝病毒早期快速復(fù)制引起的不良后果。

針對(duì)乙肝受者如何選擇免疫抑制方案也存在爭論， HBsAg陽性腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司+麥考酚嗎乙酯+潑尼松的療效及安全性均優(yōu)于環(huán)孢素+麥考酚嗎乙酯+潑尼松［9］。其機(jī)制可能在于：① 環(huán)孢素本身具有肝臟毒性，同時(shí)在高濃度下可激活乙肝病毒的復(fù)制；② 他克莫司具有保護(hù)肝臟肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用，有利于肝功能的恢復(fù)；③ 他克莫司對(duì)肝功能損傷的閾值濃度可能比其治療窗范圍高許多；④ 他克莫司具有降低缺血/再灌注損傷的作用，其機(jī)制可能是由于其可抑制肝臟產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6和γ-干擾素。激素的使用在一定程度上會(huì)促進(jìn)HBV DNA的激活，移植術(shù)后若腎功能穩(wěn)定，可采取早期激素撤除或者無激素的免疫抑制維持方案［10］。整體而言利用HBsAg陽性供腎進(jìn)行移植，術(shù)后抗病毒治療可獲得良好的長期移植物/受者存活率，造成肝功能衰竭的多數(shù)原因是患者依從性差，乙肝病毒藥物耐藥［11-13］。

國內(nèi)外學(xué)者也指出腎移植患者出院后，須定期監(jiān)測HBV DNA的復(fù)制情況及相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)結(jié)果調(diào)整免疫抑制劑的應(yīng)用和啟動(dòng)抗病毒治療［14］。部分患者由于依從性隨著移植后時(shí)間延長而變差，而長期服用抗病毒藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，因此部分患者主動(dòng)停用了抗病毒藥物，當(dāng)出現(xiàn)肝硬化時(shí)，已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)。我們的經(jīng)驗(yàn)是從術(shù)后即開始抗乙肝病毒治療，并長期維持，可選擇強(qiáng)效和高病毒耐藥屏障的恩替卡韋治療，如出現(xiàn)耐藥性則更換其他抗病毒藥物，用藥期間必須注意抗病毒藥可能對(duì)腎功能的影響，每3～6個(gè)月檢測肝酶和HBV DNA［15］。也可嘗試對(duì)HBV DNA滴度較低患者，暫停治療，以減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，定期監(jiān)測HBV DNA，若超過1×102拷貝/ml，可再次進(jìn)行治療。

總之，針對(duì)HBsAg陽性供腎應(yīng)用于HBsAg陽性尿毒癥患者進(jìn)行移植是安全的，通過術(shù)前術(shù)后監(jiān)測HBV DNA以及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，并圍術(shù)期聯(lián)用HBIG，可以有效地預(yù)防HBV傳播以及術(shù)后乙肝暴發(fā)。