楊文杰，劉懿禾（.天津市第一中心醫(yī)院感染科，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院移植ICU）

器官移植是終末期器官功能衰竭患者改善生活質(zhì)量、延長生存期的最有效手段，然而術(shù)后感染是最主要并發(fā)癥之一，尤其隨著公民逝世后器官捐獻(xiàn)的增加，多重耐藥菌（multi-drug resistant bacteria，MDR）感染的發(fā)生率進(jìn)一步增加［1-3］，已成為患者預(yù)后不良的重要原因。因此，對器官移植者感染的有效防治是成功實施器官移植的重要環(huán)節(jié)。

根據(jù)感染病原菌的側(cè)重不同，器官移植術(shù)后感染常分為3個階段：術(shù)后30天以內(nèi)發(fā)生者為早期感染、30 ～ 180天為術(shù)后中期感染、術(shù)后180天以后為晚期感染。盡管部分感染如導(dǎo)管血流感染、導(dǎo)管相關(guān)尿路感染、氣管插管相關(guān)感染可以發(fā)生于術(shù)后任何階段，但不同時間段病原菌分布特征不同，可以為移植術(shù)后發(fā)熱患者最初的鑒別診斷、病原菌的評估提供重要依據(jù)［4］, 超過50%的細(xì)菌感染發(fā)生于術(shù)后30天以內(nèi)［5-6］。

1 實體器官移植術(shù)后早期感染的危險因素

移植術(shù)后早期感染通常和手術(shù)相關(guān)，病原菌多來源于院內(nèi)環(huán)境及供體、移植受者自身攜帶。供者來源相關(guān)感染（doner-derived infection，DDI）發(fā)生率雖然不高，但病死率高達(dá)55.7%［7］。尤其是多重耐藥菌感染的風(fēng)險在器官捐獻(xiàn)者經(jīng)歷長期入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive unit care，ICU）、多重耐藥菌定植或感染、接受多種有創(chuàng)醫(yī)療干預(yù)后明顯升高，部分供體捐獻(xiàn)者病情危重，用于篩查和確定潛在或活動性感染的時間窗很短，使移植術(shù)后早期發(fā)生感染的風(fēng)險增高。2015-2016年兩年期間我國11家移植中心4419例移植手術(shù)患者調(diào)查顯示，DDI發(fā)生率為1.02%，其中細(xì)菌感染41例占85.4%，其中碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性（G-）菌占73.3%，萬古霉素耐藥腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）占17.1%，苯唑西林耐藥的葡萄球菌占9.8%［8］。移植受者高齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)不良及免疫抑制劑使用、術(shù)前長期住院、多重耐藥菌感染或定植、近期抗菌藥應(yīng)用、留置導(dǎo)管都會導(dǎo)致移植術(shù)后早期感染的發(fā)生，并且耐藥菌感染發(fā)生率增加。移植器官保存液污染、手術(shù)時間過長、術(shù)中出血量大、留置異物等、移植器官灌注不良、再次移植或再次手術(shù)、吻合口瘺或腸瘺、不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)預(yù)防用藥以及手術(shù)室環(huán)境因素等都是手術(shù)相關(guān)感染的危險因素［4，9］。因此，術(shù)前供體和受者的篩查、術(shù)前供受體感染的有效控制、包括抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用在內(nèi)的圍術(shù)期綜合防控措施是減少術(shù)后感染的重要手段。

2 實體器官移植術(shù)后早期感染病原微生物分布與耐藥現(xiàn)狀

實體器官移植術(shù)后早期感染發(fā)生的部位、病原菌分布在不同地區(qū)存在一定差異，但病原菌陽性率普遍較低，多數(shù)研究陽性率不足30%［10-12］。Barchies等［13］對10年間330例移植患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期感染發(fā)生率占26.7%，總體上感染病原菌以G-菌居多，占67.9%，常見分離菌為肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae，KP）、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，革蘭陽性（G+）菌中屎腸球菌最常見，占G+菌的57%，其次為金黃色葡萄球菌(19%)。藥敏結(jié)果顯示分離菌耐藥嚴(yán)重，其中碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella Pneumoniae，CRKP）占67%、MDR大腸埃希菌61%、MDR鮑曼不動桿菌50%、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus Aureus，MRSA）分離率40%、甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌100%。意大利的研究顯示，碳青霉烯類耐藥的G-菌分離率高達(dá)26.5%，其中CRKP分離率最高為49.1%，中位時間是移植術(shù)后24天(IQR 14.5–30.5天) ，肝移植術(shù)后發(fā)生最早為18天，腎移植術(shù)后發(fā)生較晚，為29天；術(shù)前住院大于48小時的患者碳青霉烯類耐藥的G-菌感染明顯早于術(shù)前住院小于48小時的患者，兩者分別為6天和26天。術(shù)后長時間住院以及肺和心臟移植患者是移植患者碳青霉烯類耐藥的G-菌感染的危險因素［14］。對腎移植患者的研究顯示，反復(fù)發(fā)作的尿路感染中耐碳青霉烯類腸桿菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）感染比例 逐漸增加，第一、二、三次尿路感染中CRE發(fā)生率分別是 13%, 38% 和 45%［15］。G+菌中 VRE分離率逐年增高，已居于G+菌的首位，MRSA血流感染多見于肺移植患者，凝固酶陰性葡萄球菌感染多來源于中心靜脈導(dǎo)管［12，16］。我國的調(diào)查顯示病原菌耐藥情況更為嚴(yán)重、鮑曼不動桿菌感染更常見［7，12］，而耐藥菌感染者是移植失敗的重要原因［2，17］。

3 實體器官移植術(shù)后早期感染的抗菌治療策略

移植術(shù)后感染的診斷依賴于臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)檢查。但由于移植術(shù)后患者應(yīng)用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的抗排異藥物，臨床表現(xiàn)往往不典型，缺乏發(fā)熱等感染常見癥狀、微生物檢測陽性率低［18］。而藥物不良反應(yīng)、排異等可以表現(xiàn)為發(fā)熱和其他感染相關(guān)癥狀、定期常規(guī)微生物培養(yǎng)結(jié)果亦不能除外污染或定植，使得感染診斷困難。患者免疫抑制狀態(tài)、耐藥菌感染及藥物間相互作用、移植術(shù)后器官功能狀態(tài)、營養(yǎng)狀況等多方面因素使抗感染治療更復(fù)雜。

經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇應(yīng)依據(jù)當(dāng)?shù)鼗虮局行牡牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)以及患者耐藥菌感染或定植史、既往用藥史等，充分考慮耐藥風(fēng)險、感染的嚴(yán)重程度。臨床癥狀不典型的微生物培養(yǎng)結(jié)果需根據(jù)采集方法、部位等與污染和定植鑒別。目標(biāo)治療應(yīng)基于體外藥敏結(jié)果、感染部位組織濃度、適應(yīng)證、不良反應(yīng)以及費(fèi)用等綜合考慮［19-20］?？咕煶虘?yīng)根據(jù)感染的病原菌、感染部位、治療反應(yīng)、感染源的控制、不良反應(yīng)的治療個體化評估。感染源的控制-移除感染植入裝置、充分引流,以及血流感染時遷徙性感染灶的篩查，都是有效控制感染的重要環(huán)節(jié)［21］。

輕中度產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科菌感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、肺炎等局部感染）可結(jié)合藥敏結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類；重癥感染宜首選碳青霉烯類，經(jīng)治療臨床穩(wěn)定后可降階梯為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑［22］。碳青霉烯類抗菌藥耐藥的G-菌常常為廣泛耐藥或全耐藥菌株，建議聯(lián)合用藥［23-24］,常用藥物有［24-25］碳青霉烯類、替加環(huán)素、多黏菌素、磷霉素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、具有抗假單胞菌屬的β-內(nèi)酰胺類、含舒巴坦的制劑等等,需注意的是多黏菌素的異質(zhì)性耐藥問題，以及替加環(huán)素治療過程中敏感性下降的問題，有報道多黏菌素異質(zhì)性耐藥發(fā)生率為10% ～ 100%，耐藥率為0% ～ 46%。在治療中應(yīng)定期復(fù)查藥敏試驗。時間依賴性抗菌藥應(yīng)增加單次給藥劑量、延長靜脈輸注時間以提高治療成功率［25-26］。治療藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）可以有效提高多重耐藥G-菌引起的難治性感染的成功率［27］。有報道厄他培南聯(lián)合大劑量美羅培南可以有效治療產(chǎn)KPC型的CRKP所致血流感染［28］，新開發(fā)的抗菌藥頭孢他啶/阿維巴坦和ceftolozane/他唑巴坦的三期臨床顯示對產(chǎn)KPC和0XA-48型碳青霉烯酶的G-菌療效顯著，有望在移植術(shù)后感染的治療中發(fā)揮重要作用［26］。

MRSA和VRE是移植術(shù)后感染常見的病原微生物，多見于導(dǎo)管相關(guān)血流感染、尿路感染、手術(shù)切口感染、腹腔感染［29-30］。常用藥物萬古霉素（VRE除外）、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素、泰拉萬星、奎奴普丁/達(dá)福普丁等藥物。選擇萬古霉素治療MRSA感染時應(yīng)注意體外監(jiān)測最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）值，如MIC≥1.5 mg/L時應(yīng)選用其他藥物，萬古霉素高M(jìn)IC值與治療失敗以及血流感染病死率升高相關(guān)，萬古霉素谷濃度維持15 ～ 20 mg/L可提高治療成功率。此外，需要關(guān)注的是，萬古霉素MIC升高的MRSA菌株達(dá)托霉素的敏感性也降低，達(dá)托霉素不能用于治療肺部感染，治療后持續(xù)菌血癥或微生物療效失敗時需警惕達(dá)托霉素急性耐藥的發(fā)生［29］。

腸球菌對頭孢菌素、抗葡萄球菌青霉素類、克林霉素天然耐藥。VRE感染多發(fā)生于肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥如瘺或狹窄，尤其是再通或經(jīng)皮介入、以及胰腎聯(lián)合移植術(shù)后腎臟替代治療、腎造瘺等。治療可根據(jù)藥敏情況給予氨芐西林聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療［30］，屎腸球菌vanA介導(dǎo)耐藥最常見，萬古霉素和替考拉寧均耐藥，vanB型菌株對替考拉寧敏感。泰拉萬星對vanA型VRE無活性，新的頭孢菌素頭孢吡普和頭孢洛林對萬古霉素敏感和耐藥的糞腸球菌均有效，但對屎腸球菌無效，而替加環(huán)素由于濃度原因不適于治療原發(fā)血流感染和尿路感染。

部分藥物如萬古霉素、替考拉寧應(yīng)注意給予負(fù)荷劑量、血藥濃度監(jiān)測、以及肝腎功能、血小板計數(shù)監(jiān)測。需注意的是我國臨床醫(yī)生處方替考拉寧往往存在劑量不足，正確用藥方法是根據(jù)不同部位感染給予負(fù)荷劑量6～12 mg/kg，q 12 h，共3次，維持劑量6～12 mg/kg，qd,根據(jù)肌酐清除率和藥物濃度監(jiān)測調(diào)整劑量［31］。

4 實體器官移植術(shù)后早期感染的防控措施

實體器官移植術(shù)后早期細(xì)菌感染的防控需從術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多環(huán)節(jié)綜合防控。移植供體活動性和潛伏感染以及移植器官細(xì)菌定植都可能導(dǎo)致移植患者的術(shù)后感染，因而對于供體應(yīng)常規(guī)行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（procalcitonin，PCT）以及影像學(xué)檢查和血、尿、呼吸道分泌物等微生物培養(yǎng)檢查，潛在的供體應(yīng)定期行上述檢查。供者器官保存液也應(yīng)列為感染評估的常規(guī)，以便及時發(fā)現(xiàn)感染和對術(shù)后感染早期啟動目標(biāo)治療，部分高危供體(如碳青霉烯類耐藥的G-菌血流感染、未有效治療的多重耐藥G-菌感染、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)應(yīng)禁止器官捐獻(xiàn)［7-8］。對于術(shù)前存在感染的器官捐獻(xiàn)者至少接受24 ～ 48小時抗菌治療且臨床有效才能進(jìn)行移植手術(shù)。有研究報道肝移植受者術(shù)前選擇性腸道去定植可以減少術(shù)后感染的發(fā)生［32］。對于接受感染高風(fēng)險供者器官移植的受者應(yīng)采取有效的感染防控措施、術(shù)前供體存在活動性感染時，移植受者術(shù)后應(yīng)繼續(xù)抗感染治療，對于G-菌和金黃色葡萄球菌、念珠菌至少治療為14天，低毒力菌株療程可以縮短至最少7天［7，33］。圍術(shù)期感染綜合防控措施包括患者營養(yǎng)狀態(tài)、血糖水平、醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生及溫濕度、備皮的時間和方法以及預(yù)防用藥的品種、劑量、療程、時機(jī)等等都與術(shù)后感染的發(fā)生密切相關(guān)［34］，需要認(rèn)真考慮和規(guī)范化處理。

總之，實體器官移植術(shù)后細(xì)菌感染是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因之一，仔細(xì)篩查、選擇合適的供者，對于潛在供者定期監(jiān)測相關(guān)感染指標(biāo)，已存在感染者在有效控制感染后選擇恰當(dāng)移植時機(jī)。嚴(yán)格圍術(shù)期感染控制措施、縮短受者術(shù)前術(shù)后留院時間，發(fā)生感染后積極留取微生物培養(yǎng)或相關(guān)血清學(xué)檢查，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇恰當(dāng)抗菌藥物、足劑量、足療程治療是有效控制術(shù)后感染、防止發(fā)生細(xì)菌耐藥的重要手段。