賈 寒，李超英，王書丹，李 萍，張大方

清熱解毒栓劑在兒童用藥中的研究進展

賈 寒，李超英，王書丹，李 萍，張大方

中醫(yī)歷來用清熱解毒方藥來治療熱毒壅盛疾病.由于此種方藥使用安全、副作用小、作用范圍廣，在兒科臨床上得到了廣泛應(yīng)用.而將此種方藥制成栓劑，更是解決了小兒服藥難的問題.本文通過查閱大量資料，從清熱解毒方藥的藥理作用及兒科臨床應(yīng)用、清熱解毒栓劑的種類及兒科臨床應(yīng)用上的優(yōu)勢、兒童用中成藥的安全問題等方面進行綜述，為兒童栓劑用藥的進一步研究提供基礎(chǔ).

清熱解毒；栓劑；兒童用藥；研究進展

2010年第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國大陸現(xiàn)有0～14歲兒童約2.22億，占全國總?cè)丝诘?6.60%［1］.兒童的健康成長不僅是每個家庭關(guān)心的事情，更是國家未來發(fā)展的重中之重.從每年患病人數(shù)看，患病兒童占總患病人數(shù)的20%左右，而大部分患病兒童都會出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀.發(fā)熱，作為多種疾病的一種常見癥狀，可因疾病的不同表現(xiàn)出不同的發(fā)熱類型.清熱解毒方藥均具有寒涼特性，經(jīng)多年臨床試驗證明其在解“熱毒”方面療效顯著.將清熱解毒方藥制成栓劑，可有效解決1～3歲小兒服藥難的問題，是臨床小兒用藥的較佳選擇.

1 清熱解毒方藥藥理作用及臨床應(yīng)用

1.1 清熱解毒方藥的藥理作用

清熱解毒，所謂“熱”和“毒”，即為西醫(yī)學中由細菌或病毒等病原微生物引起的炎癥所表現(xiàn)出的紅、熱、腫、痛的癥狀.清熱解毒方藥對肺炎球菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、甲型鏈球菌、百日咳桿菌等多種細菌和乙型腦炎病毒、腮腺炎病毒、甲型流感病毒等病毒以及支原體等病原微生物均有抑制作用，清熱解毒方藥較多，其抗菌譜相對也較廣.清熱解毒方藥的作用機理與調(diào)節(jié)機體免疫能力密切相關(guān)，其在治療感染性疾病方面常通過促進非特異性或特異性細胞、體液的免疫功能，來間接殺滅病原體，消除毒素，從而“扶正祛邪”，促進機體達到康復(fù)［2］.

中藥抗腫瘤作用已經(jīng)得到醫(yī)學界的普遍認可，臨床應(yīng)用也日益廣泛［3］.傳統(tǒng)中醫(yī)認為，腫瘤即為體內(nèi)熱毒，其存在于人體各個器官組織，致其產(chǎn)生淤血，阻塞經(jīng)絡(luò)，從而形成腫瘤.清熱解毒方藥通過消除病因來治療腫瘤，如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論》中記載的“治熱以寒，熱者寒之”，對于癌癥的治療要用寒涼藥物達到消除熱毒的目的［4］.

1.2 清熱解毒方藥在兒科的臨床應(yīng)用

清熱解毒方藥可用于治療多種由細菌、病毒引起的帶狀皰疹、泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)疾病及手足口病等疾病，例如常見的有肺炎、流感、急性呼吸道感染等［3］.王永吉［5］將86例兒童上呼吸道感染患者采取數(shù)字隨機法隨機分為實驗組和對照組，分別給予利巴韋林和金銀花口服液進行治療，通過比較兩組臨床療效和不良反應(yīng)等特征后得出結(jié)論：用金銀花口服液治療兒童上呼吸道感染較利巴韋林療效顯著，病程明顯縮短，促進癥狀消失，安全性高.

清熱解毒方藥在預(yù)防和治療惡性腫瘤過程中起著不可替代的作用［6］.近年來，白血病患病人群趨于低齡化，據(jù)調(diào)查，我國白血病患者中近一半都為兒童.清熱解毒方藥治療俗稱“血癌”的白血病亦有顯著療效.黃世林等［7］對60例急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）患者堅持用復(fù)方青黛片1個月以上，結(jié)果表明，完全緩解率達98.3%，無明顯的骨髓抑制，治療中無嚴重的出血及感染，無彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生，因此，臨床及實驗研究表明，復(fù)方青黛片有殺傷白血病細胞作用，可用于治療白血病.

2 清熱解毒栓劑的種類及兒科臨床應(yīng)用優(yōu)勢

2.1 清熱解毒栓劑的種類

清熱解毒栓劑是指將清熱解毒方藥的飲片細粉或中藥提取物與適宜基質(zhì)混合后制成供腔道給藥的固體制劑.栓劑是早在公元前就已被開發(fā)利用的一種劑型，我國在應(yīng)用栓劑方面的記載也比較早.如《傷寒論》中記載的蜜煎導(dǎo)方，即為有通便功效的肛門栓.由于中藥性能穩(wěn)定，安全性高，近年來，越來越多的中藥被制成栓劑應(yīng)用于臨床中，解決患者的病痛.栓劑按形狀可分為圓柱形、圓錐形、魚雷形、球形、卵形、鴨嘴形等種類.根據(jù)栓劑給藥腔道的不同又可分為陰道栓、尿道栓、耳用栓、肛門栓和鼻用栓等等.隨著科技水平的提高和人們用藥需求的多樣化發(fā)展，栓劑發(fā)展出了更多的新劑型，包括緩釋栓、中空栓、泡騰栓、凝膠栓、微囊栓、不溶栓、滲透泵栓劑、海綿栓及雙層栓等.其中雙層栓可根據(jù)其工藝的不同分為內(nèi)外雙層栓劑和上下雙層栓劑.

在眾多栓劑劑型中，親水凝膠栓劑更適宜兒童使用的清熱解毒栓劑的制備.親水凝膠栓劑是利用具有親水性生物黏附性和生物學惰性乙烯氧化物為藥物載體制成的栓劑，其遇水后吸收水分，體積膨脹，柔軟而富有彈性，因此，避免了異物感，更因凝膠對生物粘膜具有特殊粘合力能延長藥物的停留和釋放時間，促進藥物的吸收，提高藥物的生物利用度［8］.由于親水凝膠劑更舒適，且生物利用度高，能夠提高清熱解毒方藥的吸收率，方便有效，在臨床應(yīng)用上更適用于兒童用藥.

2.2 栓劑在兒科臨床應(yīng)用上的優(yōu)勢

栓劑的劑型優(yōu)點主要表現(xiàn)在以下三方面：首先，栓劑的給藥途徑避免了藥物受到胃腸內(nèi)PH值或者酶的破壞和肝臟的首過效應(yīng)，從而減少了藥物對胃的刺激和對肝臟的毒副作用，促進藥物的吸收，提高生物利用度；其次，栓劑和黏膜接觸后可迅速被吸收發(fā)揮療效，并延長作用時間；第三，對于嬰兒、嘔吐嚴重或是昏迷患者來說，栓劑可避免服藥難的問題，是達到治療目的的有效途徑.因此，栓劑在兒童用藥方面有著獨特的優(yōu)勢.早在1986年，日本就已研發(fā)出供兒童使用的抗生素栓劑—氨芐青霉素栓劑，而歐美對于兒童栓劑的研發(fā)使用要更早.將氨芐青霉素栓劑通過患兒直腸給藥，對比口服的血濃度-時間曲線可發(fā)現(xiàn)，本品給藥后15分鐘即可達到最高血濃度，且最高血濃度為同一劑量本品口服時的3～4倍［9］.魯承熙［10］選擇112例感冒發(fā)熱門診患兒，以就診單雙號分為兩組，分別給予復(fù)方小兒退熱栓和小兒速效感冒片治療，療程結(jié)束后，復(fù)方小兒退熱栓組效果明顯好于小兒速效感冒片組，且無明顯不良反應(yīng)，得出復(fù)方小兒退熱栓給藥方便，適合小兒且退熱迅速，安全性好，是小兒感冒發(fā)熱理想的治療藥物的結(jié)論.以上的研究表明，栓劑在兒科臨床應(yīng)用上具有一定的優(yōu)勢.

3 兒童用中成藥的安全問題

兒童是特殊的用藥群體，身體正處于生長發(fā)育階段，各器官發(fā)育尚未成熟，具有對疾病的易感性強、應(yīng)急能力低、對藥物反應(yīng)不敏感等特點，故對藥品的用法和用量有其特殊要求［11］.在我國，兒童用藥中有大部分均為中成藥，因其副作用相對較小，攜帶方便，易保存，更易被家長所接受，廣泛應(yīng)用于臨床治療中.一般而言，影響中成藥用藥安全性的因素有以下幾點：一些特殊體質(zhì)對藥物產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象；藥物適應(yīng)癥體現(xiàn)不夠精準；藥物本身具有作用兩重性；超劑量或是長期服用含有毒性藥物；中西藥配伍不合適等.除此之外，影響兒童安全使用中成藥另一個因素就是說明書不夠規(guī)范.黃維紅［12］以社區(qū)兒童口服的60種不同中成藥的說明書為調(diào)查對象，著重對其用法用量的內(nèi)容進行分析比對，結(jié)果表明，說明書顯示藥品標識不明的有29種；服用劑量小于最小包裝劑量的有10種，有21種劑法劑量項內(nèi)容不全的非處方藥品，兒童用中成藥說明書用法用量的問題需要進一步規(guī)范、合理、完善.

我國兒童用中成藥需要的是穩(wěn)中求變，在保持我國重要傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上，積極研發(fā)新的適應(yīng)癥、劑型，以適應(yīng)兒童這一特殊群體的用藥要求［13］.在兒童用中成藥新藥的研發(fā)過程中，為了保障用藥安全性，我們應(yīng)該注意和依照一定的原則進行.具體如下：首先，在中藥材的選擇中，我們應(yīng)盡量避免含有較大毒副作用成分的中成藥，降低毒性；其次，兒童使用中成藥的劑型秉承著安全的原則，應(yīng)盡量避免使用含有中藥成分的注射劑，選擇相對安全的口服或外用藥物；第三，在保證安全和有效的前提下，兒童用中成藥應(yīng)在說明書中標示出根據(jù)年齡或者體重選擇相應(yīng)藥量；第四，兒童用中成藥應(yīng)根據(jù)不同年齡階段兒童生理特點選擇恰當?shù)乃幬锛坝盟幏椒ǎ蛔詈?，根?jù)中成藥治療效果，應(yīng)盡量縮短兒童用藥療程，及時減量或停藥.

4 結(jié)論

我國兒科用中成藥多為兼用于成人和兒童的涉兒用藥，研發(fā)多是根據(jù)兒童生理、疾病特點設(shè)計，應(yīng)用于兒童患病所使用的中成藥迫在眉睫.具體來說，將安全性高、臨床應(yīng)用廣、療效好且原材料易獲得的清熱解毒方藥制成生物利用度高、兒童更易接受的栓劑，在兒童用藥方面會有廣闊的前景.

The Research Progress of Heat-clearing Detoxifying Suppository in Pediatric Medication

JIA Han，LI Chao-ying，WANG Shu-dan，LI Ping，ZHANG Da-fang
（Changchun University of Traditional Chinese Medicine，School of pharmacy，Changchun，Jilin 130117，China）

Heat-clearing and detoxifying drugs，for the therapy of heat-toxin brimming pattern in Chinese Medicine，are also widely used in Pediatric Clinics because of its high safety，less side-effects and wide therapeutic range.Its dosage form is altered to suppository which can resolve the children’s difficulty when they are taking medicine.Based on a numbers of references，this review summarizes including the pharmacological effects and the clinical application of Heat-clearing and detoxifying drugs，the types of suppository，the advantages in clinical application in Pediatric Chinese patent drugs.It provides scientific basis for the further research of clinical pediatric medication on suppository.

Heat-clearing and Detoxifying；Suppository；Pediatric medication；Research progress

R985

A

1008-7974（2018）01-0052-04

10.13877/j.cnki.cn22-1284.2018.02.014

2017-12-01

賈寒，女，遼寧沈陽人，長春中醫(yī)藥大學藥學院碩士研究生；李超英，王書丹，李萍，長春中醫(yī)藥大學（吉林 長春 130117）.

張大方，長春中醫(yī)藥大學教授，博士生導(dǎo)師，Email：zdf0431@126.com.

［1］國家統(tǒng)計局.2010年第六次全國人口普查主要數(shù)據(jù)公報［EB/OL］［2011-04-28］.

［2］劉彥琴，陳山泉，劉景華，等.長期發(fā)熱15例病因分析及清熱解毒補氣方藥的療效觀察［J］.沈陽部隊醫(yī)藥，2007（5）：334-335.

［3］李鳴真，葉望云，陸付耳.中醫(yī)“清熱解毒法”實質(zhì)的研究［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000（8）：4-5.

［4］張建良，盧芳國.清熱解毒中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，18（12）：87-89.

［5］邵守俊.清熱解毒方藥藥理探討［J］.青海醫(yī)藥雜志，1995（6）：61-62.

［6］石文靜，譚佳妮，沈衛(wèi)星，等.清熱解毒與以毒攻毒治法在腫瘤治療中的比較研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2017，28（9）：2184-2186.

［7］蘇東華.清熱解毒類中藥的藥理作用及臨床應(yīng)用［J］.當代醫(yī)藥論叢，2014，12（10）：35.

［8］龐博，董軍杰，龐國勛.清熱解毒類中藥的藥理作用及臨床應(yīng)用探討［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（31）：180-181.

［9］陳培豐.清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的意義和作用機制［J］.浙江中醫(yī)學院學報，2001（5）：11-12.

［10］歐強，寧惠明.疏風解毒膠囊在臨床疾病治療中的應(yīng)用［J］.世界中醫(yī)藥，2017，12（10）：2539-2542.

［11］刁燕春.兒科抗病毒中藥的選用［J］.世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（26）：160-163.

［12］王永吉.金銀花口服液治療兒童上呼吸道感染的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016，18（7）：705-707.

［13］巨大維，魏品康.清熱解毒中藥在惡性腫瘤防治中的藥用機理與應(yīng)用［J］.吉林中醫(yī)藥，2007（1）：60-62.

［14］黃世林，郭愛霞，向陽，等.復(fù)方青黛片為主治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究［J］.中華血液學雜志，1995（1）：26-28，53-54.

［15］張恒，普俊學，王乙鴻，等.中藥栓劑的臨床應(yīng)用及其新劑型［J］.安徽醫(yī)藥，2015，19（10）：1841-1844.

［16］楊娜，武孔云，梁光義，等.栓劑的研究進展［J］.貴陽學院學報（自然科學版），2007（4）：45-49.

［17］劉鵬.氨芐青霉素栓劑比口服制劑可獲得更高的血濃度［J］.世界臨床藥物，1986（3）：186-187.

［18］彭旦明.小兒復(fù)方氨酚烷胺栓實驗研究［D］.南昌：江西醫(yī)學院，2001.

［19］魯承熙.復(fù)方小兒退熱栓治療小兒感冒發(fā)熱癥的有效性及安全性研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2014，20（6）：835-837.

［20］米清仙.兒童用藥現(xiàn)狀及思考［J］.中國藥物與臨床，2017，17（1）：136-138.

［21］LI Z P.Importance of pediatric drug clinical trial［J］.J Pediatr Pharm（兒科藥學雜志），2009，15（4）：4-5.

［22］高學敏，馬融，張德芹.我國兒童中成藥用藥現(xiàn)狀、存在問題及解決建議［J］.中成藥，2016，38（5）：1192-1196.

［23］國家中醫(yī)藥管理局.中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則［N］.中國中醫(yī)藥報，2010-07-02（003）.

［24］黃維紅.兒童用中成藥的用藥安全探討［J］.中國醫(yī)藥指南，2015，13（5）：206-207.

［25］劉波，景浩.我國兒童用中成藥市場的現(xiàn)狀分析及發(fā)展對策［J］.中國市場，2016（9）：91-92.

王海波）