石鑫慧 ，呂 明 ，朱 彥

心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率已經(jīng)呈現(xiàn)顯著增高的趨勢(shì)，全世界每年死于動(dòng)脈粥樣硬化、腦栓死、心肌梗死等心腦血管疾病人數(shù)高達(dá)數(shù)千萬(wàn)。心血管疾病是一類(lèi)涉及心臟或血管的疾病，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常、外周動(dòng)脈疾病和靜脈血栓形成等[1-2]。腦血管疾病是腦循環(huán)的血管疾病，因向大腦供氧的動(dòng)脈受到影響從而導(dǎo)致多種腦部疾病。腦血管疾病包括腦血栓、腦栓死等疾病，其中最常見(jiàn)的是中風(fēng)或微中風(fēng)，有時(shí)可能是出血性中風(fēng)[3]。由于現(xiàn)代臨床影像學(xué)和綜合診斷技術(shù)的快速發(fā)展，目前心腦血管疾病相關(guān)性研究已經(jīng)成為國(guó)際上高度關(guān)注的領(lǐng)域之一[4-5]。

“辨證論治”是中醫(yī)學(xué)的基本特點(diǎn)和指導(dǎo)臨床診治疾病的基本原則[6]。中醫(yī)學(xué)的證，是機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段的病理概括及病理變化的本質(zhì)。西醫(yī)學(xué)的病含義是單一的，其病因、病機(jī)往往是實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。因此，在臨床上常出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象：同一疾病因發(fā)病時(shí)間、地域不同，或機(jī)體的反應(yīng)性不同，或疾病處于不同的發(fā)展階段而表現(xiàn)出不同的證，因可采用不同的治療方法；而不同的疾病，有時(shí)在其發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)性質(zhì)相同的證，則可采用相同的治療方法。筆者將前者稱(chēng)為同病異治，后者稱(chēng)為異病同治，兩者均是以“辨證論治”理論為基礎(chǔ)。

心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，如脂質(zhì)代謝紊亂、自由基產(chǎn)生等均會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展，因此可通過(guò)針對(duì)不同的致病因素采取不同的治療方法，如改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等。這體現(xiàn)了辨證論治中同病異治的治療原則。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病的發(fā)病病因也是其病理變化的共同基礎(chǔ)，而AS血栓形成是導(dǎo)致心腦血管疾病的根本。AS是高膽固醇水平與大腦動(dòng)脈中的炎癥相結(jié)合，導(dǎo)致膽固醇在血管中積累成為厚的蠟樣斑塊，該斑塊可限制或完全阻塞流向腦的血流，引起中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作[7]。因此，對(duì)AS的治療是防治心腦血管疾病的根本和基礎(chǔ)，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)辨證論治中異病同治的治療原則。筆者在總結(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，從異病同治的角度分析銀杏葉提取物（EGb）在防治心腦血管疾病方面的藥理作用和疾病共同靶標(biāo)之間的關(guān)系。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、化濁降脂等功能，臨床主要應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈性心臟病、高脂血癥等疾病。銀杏葉提取物主要的活性成分為黃酮類(lèi)和萜內(nèi)酯類(lèi)。

1 銀杏葉提取物主要化學(xué)成分及其藥理應(yīng)用

目前，國(guó)際上公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)EGb制劑的指標(biāo)：含24%的黃酮苷類(lèi)化合物（主要是山奈酚、槲皮素和異鼠李素），含6%的萜內(nèi)酯（2.8%～3.4%的銀杏內(nèi)酯A、B、C和2.6%～3.2%的白果內(nèi)酯）[8]。

1.1 黃酮類(lèi)化合物 有研究表明，黃酮類(lèi)化合物可參與信號(hào)分子、腦功能、認(rèn)知功能和細(xì)胞存活等過(guò)程，調(diào)節(jié)或直接作用于不同的信號(hào)通路，如Akt/PKB、PI3K、MAPK等，發(fā)揮其抗氧化劑清除自由基的功效。并能夠改善神經(jīng)細(xì)胞存活、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9]。

1.2 銀杏內(nèi)酯A EGb中的萜內(nèi)酯類(lèi)均為血小板活化因子（PAF）拮抗劑。炎癥損傷可刺激機(jī)體釋放大量的PAF，并與細(xì)胞膜表面PAF受體結(jié)合后從多個(gè)途徑參與并影響炎癥過(guò)程。銀杏內(nèi)酯A可減少血管內(nèi)皮中由高葡萄糖刺激引起的STAT-3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，表明內(nèi)酯可減少STAT磷酸化從而減少細(xì)胞凋亡[10-11]。

1.3 銀杏內(nèi)酯B 銀杏內(nèi)酯B是EGb中對(duì)PAF產(chǎn)生的拮抗作用效果最強(qiáng)的成分，被稱(chēng)為天然的PAF拮抗劑。銀杏內(nèi)酯B在臨床上常用來(lái)治療偏頭痛和缺血再灌注后損傷等[12-14]。銀杏內(nèi)酯B在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)抗PAF谷氨酸傳輸?shù)恼{(diào)節(jié)有援助作用，在用銀杏內(nèi)酯B預(yù)防偏頭痛的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)3個(gè)月內(nèi)平均每月疼痛頻率顯著下降[15-16]。

1.4 銀杏內(nèi)酯C 銀杏內(nèi)酯C是EGb中研究較少的成分，其拮抗PFA的能力較銀杏內(nèi)酯B相比低了25倍左右。即便如此，在膠原刺激人血小板活化時(shí)銀杏內(nèi)酯C顯示通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）強(qiáng)烈抑制血栓素A2產(chǎn)生和Ca2+動(dòng)員，同時(shí)增加胞內(nèi)cAMP和cGMP水平抑制血小板聚集[17]。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，銀杏內(nèi)酯C促進(jìn)Sirt1/AMPK活性以增加脂肪細(xì)胞的脂解，從而改善代謝綜合征和胰島素抵抗（IR）的作用[18]。

1.5 白果內(nèi)酯 白果內(nèi)酯是從銀杏葉中提取分離出的倍半萜內(nèi)酯[19]，其在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于銀杏內(nèi)酯，但它并不是一個(gè)直接的PAF拮抗劑。研究表明，白果內(nèi)酯具有減少I(mǎi)/R損傷后的神經(jīng)炎癥、缺氧引起的炎癥和炎性疼痛等抗炎特性[20-22]。

2 銀杏葉提取物對(duì)心血管疾病的療效

在慢性心血管疾病的臨床研究中，EGb為其常規(guī)療法提供了另一種機(jī)制。EGb降低IR誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷和抑制心肌細(xì)胞凋亡，其保護(hù)機(jī)制與其下調(diào)Caspase-3和細(xì)胞色素C的表達(dá)有關(guān)[23]。此外，EGb能夠防止缺血性心律失常的發(fā)生，其抗心律失常機(jī)制是通過(guò)抑制IKr和ICa-L實(shí)現(xiàn)的[24]。

急性心肌梗死（AM I）系指冠狀動(dòng)脈突然完全性閉塞，心肌發(fā)生缺血、損傷和壞死的一種急性缺血性心臟病。在AMI后導(dǎo)致心肌纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑等。EGb通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表達(dá)并抑制ECM沉積[25]，表明EGb能有效的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)AMI導(dǎo)致的心肌重構(gòu)，對(duì)降低AMI病死率具有重要意義。

3 銀杏葉提取物對(duì)腦血管疾病的療效

凋亡和神經(jīng)再生是缺血性中風(fēng)的兩個(gè)重要方面，而細(xì)胞凋亡是腦缺血再灌注損傷后的重要機(jī)制。在大鼠I/R海馬模型中發(fā)現(xiàn)經(jīng)EGb治療后可顯著減少腦梗死面積和海馬體及同側(cè)皮質(zhì)中的凋亡，提高海馬神經(jīng)再生，結(jié)果表明EGb可抑制神經(jīng)元凋亡，增強(qiáng)神經(jīng)再生[26]。

臨床試驗(yàn)中給與急性腦梗死患者EGb治療后，患者恢復(fù)期PAC1、CD62P表達(dá)率均較急性期時(shí)下降，說(shuō)明EGb可抑制血小板活化，減少血小板聚集，從而達(dá)到改善微血管循環(huán)，減少腦梗死再發(fā)的目的[27]。另有研究表明，EGb對(duì)腦梗死患者血液流變學(xué)及血清指標(biāo)均有不同程度的改善[28]，180例AMI患者，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)療法，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用EGb，檢測(cè)2組臨床療效及血清低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Caspase-3水平，結(jié)果表明試驗(yàn)組總有效率78.9%，明顯優(yōu)于對(duì)照組，血清 HIF-1α、Caspase-3、TNF-α水平低于對(duì)照組。

4 銀杏葉提取物對(duì)心腦血管疾病的異病同治

本文通過(guò)Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得原始論文及綜述，以“Ginkgobilobaextract”、“Heart”、“Brain”、“Stroke”等關(guān)鍵詞進(jìn)行組合查詢(xún)。以“Ginkgo biloba extract”為關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章共1 482篇；以“Ginkgo biloba extract”和“Brain”為關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章共 357 篇；以“Ginkgobilobaextract”和“Heart”為關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章共88篇；以“Ginkgo biloba extract”和“ischemic stroke”為關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章共32篇；以“Ginkgo biloba extract”和“ischemic heart disease”為關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章共44篇，而以“Ginkgo biloba extract”和“Heart”和“Brain”關(guān)鍵詞搜索，相關(guān)文章僅有3篇。從查閱文獻(xiàn)結(jié)果可知，對(duì)銀杏葉提取物的研究側(cè)重于腦保護(hù)和腦血管相關(guān)疾病，對(duì)于心血管疾病的研究較少，而對(duì)于同時(shí)防治心腦血管疾病的研究更是少之又少。

結(jié)合查閱文獻(xiàn)中所涉及的心腦血管疾病相關(guān)靶點(diǎn)，通過(guò) IPA（ingenuity pathway analysis）對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有14個(gè)靶點(diǎn)為心腦血管疾病的共同靶點(diǎn)；再將EGb與共同靶點(diǎn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)兩者之間存在一定關(guān)聯(lián)性。其中銀杏內(nèi)酯B、槲皮素等16個(gè)成分可同時(shí)作用于共同靶點(diǎn)。EGb與共同靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)分析見(jiàn)圖1。由圖可知，EGb可針對(duì)不同的靶點(diǎn)治療同一種疾病，同時(shí)，也可針對(duì)相同的靶點(diǎn)治療不同的疾病。在心腦共同靶點(diǎn)中，與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的共有6個(gè)靶點(diǎn)：1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）：血管壁局部腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的過(guò)度激活是導(dǎo)致AS發(fā)生的重要因素，ACE是RAS中的關(guān)鍵元素，ACE活性增強(qiáng)提示RAS過(guò)度激活，臨床可通過(guò)檢測(cè)ACE活性來(lái)預(yù)測(cè)體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度[29]。2）內(nèi)皮素-1（EDN1）：是一種內(nèi)源性血管收縮調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致了AS的發(fā)生與發(fā)展[30]。3）脂蛋白脂肪酶（LPL）：是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)催化脂解脂蛋白中甘油三酯，也直接或間接參與AS的發(fā)病機(jī)制[31]。4）內(nèi)皮型一氧化氮合酶 3（NOS3）：一氧化氮是在NOS3作用下有血管內(nèi)皮產(chǎn)生的信號(hào)分子，是抗AS和血栓形成的保護(hù)性因子，而eNOS/NO信號(hào)途徑紊亂是早期AS的指征[32]。5）前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物酶（PTGS2）：又稱(chēng)環(huán)氧合酶 2（COX-2），是促炎性前列腺素合成的關(guān)鍵酶，通過(guò)廣泛的炎癥刺激誘導(dǎo)其在動(dòng)脈粥樣硬化病變中高度表達(dá)[33]。6）RhoA：RhoA是Rho家族成員之一，其最主要的效應(yīng)分子為ROCK，在AS炎性反應(yīng)多個(gè)階段均有RhoA/ROCK通路的參與[34]。EGb中已經(jīng)鑒定的16個(gè)化合物與這6個(gè)靶點(diǎn)的相互作用，呈現(xiàn)為“一靶多藥”或“一藥多靶”的不同形式，這可能是EGb“異病同治”的主要分子機(jī)制。

AS的特征性病理過(guò)程涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥、氧化應(yīng)激損傷、脂質(zhì)浸潤(rùn)和血栓形成等[35]。研究發(fā)現(xiàn)，硬化血管特別是在AS的高發(fā)部位一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)下調(diào)，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO減少導(dǎo)致的血管功能不良是AS形成原因之一。用EGb處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后可增加細(xì)胞中eNOS的表達(dá)，促進(jìn)NO的產(chǎn)生，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[36]。

AS斑塊形成與破裂所致的急性心腦血管事件嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康，預(yù)防和延緩AS斑塊進(jìn)展顯得尤為重要。研究表明[37-38]，縫隙連接蛋白（Cx）[37]重構(gòu)參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成各過(guò)程，RhoA的激活會(huì)影響體內(nèi)和體外Cx43的表達(dá)量，Cx43過(guò)表達(dá)可促進(jìn)血管內(nèi)膜損傷，增加白細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和聚集，并能增加平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖及斑塊的不穩(wěn)定性。在對(duì)高脂肪飲食誘導(dǎo)兔主動(dòng)脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，EGb顯著抑制RhoA活性進(jìn)而減少斑塊中Cx43的表達(dá)，從而抑制AS的病變發(fā)展[39]。EGb通過(guò)不同的治療途徑來(lái)防治AS是防治心腦血管疾病的根本和基礎(chǔ)，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“辨證論治”中異病同治的治療原則。

圖1 銀杏葉提取物與心腦血管疾病共同靶點(diǎn)之間的關(guān)系Fig.1 Relationship between common target of Ginkgo biloba extract and cardiovascular and cerebrovascular diseases

5 展望

本文通過(guò)對(duì)銀杏葉提取物相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物對(duì)預(yù)防和治療心腦血管疾病方面有著十分顯著的療效。從已發(fā)表文章數(shù)量上分析，銀杏葉提取物防治腦血管疾病的相關(guān)研究要遠(yuǎn)多于防治心血管疾病的相關(guān)研究。在成分上，黃酮類(lèi)化合物的數(shù)量也遠(yuǎn)多于內(nèi)酯類(lèi)化合物。從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)兩種疾病靶標(biāo)的分析中發(fā)現(xiàn)，兩種疾病之間存在著一定的關(guān)聯(lián)性且具有共同靶點(diǎn)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可針對(duì)這些共同靶點(diǎn)發(fā)揮防治心腦血管疾病的療效，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”治療原則。在分析結(jié)果得到的16個(gè)銀杏葉提取物活性成分中，黃酮類(lèi)化合物數(shù)量最多。由此推測(cè)，銀杏葉提取物在防治心腦血管疾病中主要的活性成分是黃酮類(lèi)化合物。這為后續(xù)研究黃酮類(lèi)化合物單體成分或銀杏葉提取物與其他類(lèi)中藥協(xié)同配伍防治心腦血管疾病作用機(jī)制提供了新的切入點(diǎn)。

[1]Unal B,Critchley JA.Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000[J].Circulation,2004,109(9):1101-1107.

[2] Naghavi M,Wang H,Lozano R,et al.Global,regional,and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death,1990-2013:a systematic 2013[J].Lancet,2015,385(9963):117-171.

[3] Jauch EC,Saver JL,Adams HP,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stoeke,2013,44(3):870-947.

[4]Chen J,Cui C,Yang X,et al.MiR-126 Affects brain-heart interaction after cerebral ischemic stroke[J].Transl Stroke Res,2017,8(4):1-12.

[5] Finsterer J,Wahbi K.Cardiac disease in brain-heart disorders[J].Acta Cardiologic,2016,71(4):389-394.

[6] 朱 敬,朱翰學(xué).論中醫(yī)“證”及“辨證論治”[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(1):21-24.

[7] Sacco RL,Kasner SE,Broderick JP,et al.An updated definition of stroke for the 21st century:a statement for healthcare professionals fromthe American Heart Association[J].Storke,2013,44(7):2064.

[8] Nash KM,Shah ZA.Current Perspectives on the beneficial role of ginkgo biloba in neurological and cerebrovascular disorders[J].Libertas Academica,2015,10(10):1-9.

[9] Wu Y,Sun J,George J,et al.Study of neuroprotective function of Ginkgobilobaextract(EGb761)derived-flavonoid monomersusinga three-dimensional stem cell-derived neural model[J].Biotechnol Prog,2016,32(3):735-744.

[10]Zhao Q,Gao C,Cui Z.Ginkgolide A reducesinflammatory responsein highglucose-stimulated human umbilical vein endothelial cells through STAT3-mediated pathway [J].Int Immunopharmacol,2015,25(2):242-248.

[11]Song Y,Zeng Z,Jin C,et al.Protectiveeffect of ginkgolide B against acutespinal cord injury in ratsand itscorrelation with the Jak/STAT signalingpathway[J].Neurochem Res,2013,38(3):610-619.

[12]Allais G,D’Andrea G,Maggio M,et al.Theefficacy of ginkgolide B in theacutetreatment of migraine aura:an open preliminary trial[J].Neurol Sci,2013,34(1):161-163.

[13]楊鵬飛,陳衛(wèi)東.銀杏內(nèi)酯B藥理作用研究進(jìn)展[J].安徽中醫(yī)學(xué)院報(bào),2012,3(5):86-89.

[14]Wittwer T,Grote M,Oppelt P,et al.Impact of PAF antagonist BN 52021(ginkolide B)on post-ischemic graft function in clinical lung transplantation[J].JHeart Lung Transplant,2001,20(3):358-363.

[15]Esposito M,Carotenuto M.Ginkgolide B complex efficacy for brief prophylaxis of migraine in school-aged children:an open-label study[J].Neurol Sci,2011,32(1):79-81.

[16]Susanna U,Licia G.Gingkolide B as migraine preventive treatment in young age:results at 1-year follow-up[J].Neurol Sci,2011,32(1):197-199.

[17]Cho HJ,Shon YH.Ginkgolide C Inhibits Platelet Aggregation in cAMP-and cGMP-Dependent Manner by Activating MMP-9[J].Biol Pharm Bull,2007,32(12):2340-2344.

[18]Category AML,Ginkgolide C.Suppresses Adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes via the AMPK signaling pathway[J].eCAM,2015(2015):298635.

[19]van Beek TA,Montoro P.Chemical analysis and quality control of Ginkgo biloba leaves,extracts,and phytopharmaceuticals[J].J Chromatogr A,2009,1216(11):2002-2032.

[20]Jiang M,Li J,Peng Q,et al.Neuroprotective effects of bilobalide on cerebral ischemia and reperfusion injury are associated with inhibition of pro-inflammatory mediator production and down-regulation of JNK1/2 and p38 MAPK activation [J].J Neuroinflammation,2014,11(1):167.

[21]Priyanka A,Nisha VM,Anusree SS,et al.Bilobalide attenuates hypoxia induced oxidative stress,inflammation,and mitochondrial dysfunctions in 3T3-L1 adipocytes via Its antioxidant potential[J].Free Radic Res,2014,48(10):1206-1217.

[22]Goldie M,Dolan S.Bilobalide,a unique constituent of Ginkgo biloba,inhibitsinflammatory pain inrats[J].Behav Pharmacol,2013,24(4):298-306.

[23]Qiao ZY,Huang JH,Ma JW,et al.Ginkgo biloba extract reducing myocardium cells apoptosis by regulating apoptotic related proteins expression in myocardium tissues[J].Mol Biol Rep,2014,41(1):347-353.

[24]Zhao X,Yao H,Yin HL,et al.Ginkgo biloba Extract and Ginkgolide Antiarrhythmic Potential by TargetinghERGand ICa-L Channel[J].JPharmacol Sci,2013,123(4):318-327.

[25]Li W,Luo Z,Liu X,et al.Effect of Ginkgo biloba extract on experi－mental cardiac remodeling[J].BMCComplement Altern Med,2015,15(1):227-236.

[26]Sun L,Zhuang W.The effect of injection of EGb 761 intothelateral ventricle on hippocampal cell apoptosisand stem cell stimulation in situ of the ischemic/-reperfusion rat model[J].Neurosci Lett,2013(355):2123-2128.

[27]柯俊龍,許志恩,何來(lái)鵬.舒血寧注射液對(duì)腦梗塞患者血小板活化狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,10(2):324-326.

[28]李季泓.銀杏黃酮聯(lián)合奧扎格雷鈉對(duì)急性腦梗死患者血清HIF-1α、TNF-α及Caspase-3的影響[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,32(1):91-93.

[29]魏 斌,魏鈞伯.人外周血氧化低密度脂蛋白濃度與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性相關(guān)性分析[J].世界臨床藥物,2016,37(7):484-487.

[30]Barton M,Traupe T,Haudenschild CC.Endothelin,hyper cholesterolemiaand atherosclerosis[J].Coron Artery Dis,2003,14(7):477-490.

[31]Li Y,He PP,Zhang DW,et al.Lipoprotein lipase:from gene to atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2014,237(2):597-608.

[32]徐啟華,曹濟(jì)民.內(nèi)皮型一氧化氮合酶在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2010,39(8):95-97.

[33]Baldan A,Ferronato S,Olivato S,et al.Cyclooxygenase 2,toll-like receptor 4 and interleukin 1βmRNA expression in atherosclerotic plaques of type 2 diabetic Patients[J].Inflamm Res,2014,63(10):851-858.

[34]李南南,軍 平,仲愛(ài)芹,等.RhoA/ROCK信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2014,34(10):1421-1425.

[35]Wu Y,LI S,Cui W,et al.Ginkgo biloba extract improves coronary blood flow inpatientswith coronaryarterydisease:role of endothelium-dependent Vasodilation[J].Planta Med,2007,73(7):624-628.

[36]Taniguchi T,Agemori M,Kameshita I,et al.Activation of Krüppel-Like Factor 2 with Ginkgo Biloba extract induces eNOSexpression and increases NO production in cultured human umbilical endothelial cells[J].Acta Cardiol Sin,2014,30(3):215-222.

[37]陳 敏,蔣麗萍,洪 濤.縫隙連接蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化形成和防治中的作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2010,26(10):1271-1274.

[38]Wang L,Liu S,Zhang H,et al.Rho Aactivity increased in myocardium of arrhythmogenic cardiomyopathy patientsand affected connexin 43 protein expression in HL-1cells[J].Int JClin Exp Med,2015,8(8):12906-12913.

[39]Wei JM,Wang X,Gong H,et al.Ginkgo suppresses atherosclerosis through downregulating the expression of connexin 43 in rabbits[J].Arch Med Sci,2013,9(2):340-346.