黃永杰，馬守棟，苗青，李明春，向卓（1.青島大學(xué)藥學(xué)院，山東青島6601；.解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東青島 66071）

牙周炎是由微生物引起的牙齒周圍組織的慢性感染性疾病[1]，其關(guān)鍵特征包括牙周袋形成、結(jié)締組織粘連損失、牙槽骨吸收和牙齦炎癥，如果沒有得到適當(dāng)?shù)闹委焺t易導(dǎo)致牙齒脫落[2]。同時，牙周炎還是其他具有炎癥反應(yīng)的慢性疾病（如動脈粥樣硬化和糖尿?。┑暮喜Y之一[3]；牙周炎癥狀嚴(yán)重時還可能導(dǎo)致本身已存在的全身性炎癥反應(yīng)加劇[4]。針對該病，通過在牙周袋內(nèi)實(shí)施傳統(tǒng)的齦下刮治療法，存在治療不徹底、器械適應(yīng)性不足等弊端[5]；采用全身性應(yīng)用抗菌藥物的傳統(tǒng)系統(tǒng)療法，則存在到達(dá)病灶的藥物濃度低、全身副作用大等弊端。原位凝膠作為一種新型給藥系統(tǒng)，能使藥物與病灶充分接觸，并能在局部維持較長時間的有效濃度[6]，還可減少系統(tǒng)性不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[7]，從而提高患者用藥依從性和節(jié)省臨床治療時間，為牙周炎的治療開辟了一條新的途徑。近年來，隨著材料科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了一大批可生物降解、生物相容性好、可緩慢釋放藥物的天然和合成高分子材料，由此也帶動了用于牙周炎治療的原位凝膠給藥系統(tǒng)的研發(fā)。鑒于此，筆者以“牙周炎”“原位凝膠”“Periodontitis”“In-situ gel”等為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫收錄的1990-2017年國內(nèi)外發(fā)表的牙周炎治療用原位凝膠研究文獻(xiàn)（共獲得有效文獻(xiàn)38篇），進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為牙周炎的治療及其新藥制劑的開發(fā)提供參考。

1 原位凝膠概述

原位凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后，迅速在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液體轉(zhuǎn)化為非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的一類制劑[8]。其利用高分子材料對外界刺激（如溫度、離子強(qiáng)度或pH等）的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液狀態(tài)向半固體凝膠狀態(tài)的相轉(zhuǎn)變[9]。這種由高分子材料制備的原位凝膠具有高度親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性、生物黏附性和獨(dú)特的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)，能以液體狀態(tài)包載不同性質(zhì)的藥物[10]，并能用細(xì)小鈍針頭直接注射到牙周袋內(nèi)；其接觸牙齦液后所形成的凝膠能與牙周袋內(nèi)的不規(guī)則形狀很好地貼合[11]，從而持續(xù)、穩(wěn)定地于牙周袋內(nèi)釋放藥物，并保持藥物濃度，避免首關(guān)效應(yīng)，進(jìn)而提高藥物的生物利用度和療效[12]。因此，目前對牙周炎的治療，原位凝膠被認(rèn)為是最佳給藥系統(tǒng)之一。

2 牙周炎治療用原位凝膠的類型及研究現(xiàn)狀

2.1 溫度敏感型原位凝膠

溫度敏感型原位凝膠（簡稱“溫敏原位凝膠”），即某些高分子材料在低臨界溶解溫度（LCST）下溶于藥物水溶液中形成溶膠，當(dāng)其進(jìn)入體內(nèi)后隨著溫度的升高發(fā)生溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變[13]，形成黏稠、半固體狀凝膠，而其中的藥物會被緩慢釋放出來。上述溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變機(jī)制是：低于LCST時，溫敏聚合物與水的相互作用較強(qiáng)，主要是氫鍵相互作用，體系呈溶膠狀；隨著溫度的升高，聚合物與水分子之間的作用變?nèi)酰酆衔锓肿又g的相互作用變強(qiáng)，直至強(qiáng)于聚合物與水分子之間的相互作用時，聚合物失去結(jié)合水，聚合物分子之間依靠氫鍵和疏水作用結(jié)合成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而形成凝膠[8]。

2.1.1 含泊洛沙姆的溫敏原位凝膠 泊洛沙姆是聚（環(huán)氧乙烷）-聚（環(huán)氧丙烷）-聚（環(huán)氧乙烷）（PEO-PPO-PEO）的三嵌段共聚物，具有毒性低、可生物降解和生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)[14]，并具有反向可逆熱膠凝性質(zhì)（溫度為4～10℃時為液狀，當(dāng)溫度升高至體溫時形成水凝膠，溫度降低時又轉(zhuǎn)變成可流動的液狀）。通過改變其分子量和嵌段大小可以改變其化學(xué)和物理性質(zhì)[9]。目前，泊洛沙姆188（P188）和泊洛沙姆407（P407）應(yīng)用較多，其中多以P188濃度高于20%（m/m）、P407濃度為16%～30%（m/m）用于原位凝膠制備。但P407緩釋效果較差，所形成的凝膠機(jī)械強(qiáng)度和膠束之間的物理交聯(lián)作用非常弱，使得凝膠表面很容易被迅速溶解[15]（如25%的P407凝膠在4 h內(nèi)就會完全溶解于磷酸鹽緩沖液培養(yǎng)基中）。將P407與P188結(jié)合使用，則可獲得理想的膠凝性質(zhì)。泊洛沙姆良好的增溶作用，使其用于制備疏水性藥物的溫敏原位凝膠與親水性藥物一樣簡單。但有研究表明，泊洛沙姆具有一定的副作用，如長期給藥會引起血漿中膽固醇和三酰甘油水平升高[16]。

徐斌[17]采用冷法制備以鹽酸多西環(huán)素為主藥、P407及P188為溫敏材料的溫敏原位凝膠，以膠凝溫度作為初步篩選指標(biāo)，結(jié)合體外釋藥特性、膠凝時間、流變學(xué)性質(zhì)等指標(biāo)對處方進(jìn)一步篩選。結(jié)果，當(dāng)處方為18.5%（m/m）P407、2%（m/m）P188、5%（m/m）鹽酸多西環(huán)素時，膠凝溫度為34℃，并隨著溫度升高黏度增大，膠凝時間為（1.2±0.5）min，體外緩釋效果明顯。該研究表明，當(dāng)P407及P188的總濃度過低的情況下，達(dá)到膠凝溫度時凝膠塑形性差；而若P407及P188用量過多，制備時聚合物溶脹不充分，會導(dǎo)致通針性不合要求。盧錦華等[18]制備葡萄糖酸氯己定溫敏原位凝膠時同樣以膠凝溫度為指標(biāo)，結(jié)合體外釋放度等指標(biāo)篩選處方，優(yōu)化處方為：16.0%（m/m）P407、0.75%（m/m）卡波姆、2.0%（m/m）甘油、3.0%（m/m）聚乙二醇400。該處方膠凝溫度為（34.5±0.5）℃，膠凝時間為（60±10）s，可緩慢釋放有效量藥物。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，處方中的羥丙基甲基纖維素（HPMC）K4M、薄荷油、香蕉香精的用量都會影響膠凝溫度和時間，且HPMC K4M還會影響藥物的釋放速率。Bruschi ML等[19]研制了含有蜂膠提取物（PE）、P407和卡波姆934P（C934P）的溫敏原位凝膠，除對其膠凝溫度進(jìn)行研究外，還對凝膠的壓縮性、粘合性及黏膜黏附性等指標(biāo)作了相應(yīng)的研究。結(jié)果顯示，處方含有15%（m/m）P407和0.25%（m/m）C934P時，其膠凝溫度范圍是34.0～37.8℃，PE在體系中緩釋時間超過7 d。該研究表明，所制備的凝膠中PE的釋放受聚合物鏈松弛度的影響，其壓縮性、粘合性及黏膜黏附性受C934P含量的影響，C934P用量超出一定范圍后凝膠的上述性質(zhì)變差。上述研究中的3種凝膠在室溫下都為液體，在體溫下發(fā)生相轉(zhuǎn)變迅速膠凝，具有非牛頓流體的假塑性現(xiàn)象，能夠持續(xù)緩慢地釋放藥物，可達(dá)到理想的給藥條件，因此認(rèn)為其可用于牙周炎的治療。

2.1.2 含羧甲基殼聚糖（CMCTS）的溫敏原位凝膠 殼聚糖（CS）是一種帶正電荷的天然多糖，具有組織相容性好、生物可降解和黏膜黏附性好的優(yōu)點(diǎn)，此外還具有殺菌、消炎、促進(jìn)傷口愈合和骨形成的作用[20]。但CS的脫乙酰度（DD）、分子量分布及雜質(zhì)等會影響凝膠的穩(wěn)定性、膠凝時間和膠凝溫度。而在CS的基礎(chǔ)上制備的CMCTS除具有CS的優(yōu)點(diǎn)外，還有水溶性高的優(yōu)點(diǎn)，其表觀黏度隨濃度的增大而增加，隨溫度的升高而降低，作為制備溫敏原位凝膠的輔料具有更好的適用性。

王薇等[21]以鹽酸多西環(huán)素為模型藥物，以CMCTS為載體，先通過乳化-交聯(lián)固化法制備鹽酸多西環(huán)素CMCTS微球，再采用CS和β-甘油磷酸鈉（β-GP）制備鹽酸多西環(huán)素微球溫敏原位凝膠。結(jié)果，所制備的凝膠制劑在室溫下為自由流動的液體，37℃時平均膠凝時間為（1.1±0.3）min，明顯短于β-GP空白凝膠劑的膠凝時間。郭家平等[22]研究了上述鹽酸多西環(huán)素微球溫敏原位凝膠對大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎的治療效果。采用內(nèi)毒素隔日注射法建立Wistar大鼠牙周炎模型，將大鼠隨機(jī)分為3組，空白對照組不處理，實(shí)驗(yàn)組給予自制的凝膠制劑，陽性對照組給予鹽酸米諾環(huán)素軟膏，均隔日給藥1次，共5次。于末次給藥1 d后測定牙齦出血指數(shù)、牙周指數(shù)、牙周探診深度、菌斑指數(shù)和牙槽骨喪失量，并觀察組織病理學(xué)切片。結(jié)果，與空白對照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠牙齦出血指數(shù)、牙周指數(shù)和菌斑指數(shù)降低，牙周袋變淺，牙槽骨喪失量減少，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組療效與陽性對照組相當(dāng)。研究者認(rèn)為該凝膠制劑有較好的應(yīng)用前景，可用于牙周炎的治療。

2.2 原位有機(jī)凝膠

原位有機(jī)凝膠是將低濃度（大多數(shù)為15%）的凝膠因子制備成能以溶膠注射，給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成具有交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)凝膠系統(tǒng)[23]。原位有機(jī)凝膠給藥后，其中的凝膠因子的分子之間通過氫鍵、π-π堆積作用、靜電作用、范德華力以及疏水作用等非共價(jià)鍵互相作用，自發(fā)聚集，自組裝形成線性、纖維狀或帶狀等結(jié)構(gòu)，繼而形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，最終使整個體系凝膠化[8]。非共價(jià)鍵相互作用的強(qiáng)弱直接決定和影響原位有機(jī)凝膠中凝膠因子的凝膠化能力。

2.2.1 含甘油單油酸酯（GMO）的原位有機(jī)凝膠 GMO是具有甘油基和油酸基的兩親性脂質(zhì)，其在水溶液中能自發(fā)形成熱力學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子層，而這些脂質(zhì)雙分子層能夠自發(fā)形成具有不同三維結(jié)構(gòu)的液晶體系（如層狀液晶、立方狀液晶、反相六角狀液晶等）。這種遇水形成的液晶三維體系具有特殊的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，能夠包封藥物，具有緩釋作用，并且還具有黏膜黏附性好、藥物穩(wěn)定性和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[24]。GMO在原位有機(jī)凝膠中可用作凝膠因子。

Sallam AS等[25]以甲硝唑?yàn)橹魉?，以GMO、乙基纖維素（EC）、丙二醇（PG）和水為輔料制備甲硝唑原位有機(jī)凝膠，并對處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果，優(yōu)化的處方為20%（m/m）甲硝唑、10%（m/m）PG、5%（m/m）水、65%（m/m）GMO、7%（m/m）EC。當(dāng)遇牙齦液時，處方中的GMO形成黏性液晶中間相、EC形成疏水網(wǎng)絡(luò)，從而使藥物緩慢釋放。PG和水的添加降低了制劑中GMO的黏度，提高了制劑的可注射性，也提高了藥物的溶解度；而制劑中的藥物用量影響其釋放速度，釋藥速率常數(shù)隨載藥量不同（10%、30%～40%、20%）而逐漸下降。

目前已上市的原位有機(jī)凝膠為Elyzol?，其為類白色的混懸劑，含40%甲硝唑苯甲酸酯，基質(zhì)為GMO和植物油等[26]。該原位有機(jī)凝膠制劑采用注射器注入齦下，遇水后轉(zhuǎn)變?yōu)楦唣ざ鹊囊壕B(tài)滯留于牙周袋內(nèi)，能持續(xù)釋放藥物，有效濃度可維持2～3 d。

2.2.2 含脫水山梨醇單棕櫚酸酯（SMP）的原位有機(jī)凝膠 SMP是由天然脂肪酸（棕櫚酸）和糖醇（山梨醇）組成的非離子型表面活性劑，廣泛用于制備各種藥物制劑和化妝品，其溶于油中或多種有機(jī)溶劑中可形成乳狀液。作為凝膠因子，SMP與油或有機(jī)溶劑混合后可制備成原位有機(jī)凝膠。

Singh VK等[27]以甲硝唑?yàn)槟Ｐ退幬?，以蓖麻油和SMP的混合物為輔料制備甲硝唑原位有機(jī)凝膠，并評價(jià)其體外緩釋能力。結(jié)果顯示，通過調(diào)節(jié)蓖麻油和SMP的配比能制備出質(zhì)地光滑、延展性好、可緩釋藥物的凝膠制劑；最佳處方的凝膠制劑具有良好的剪切變稀性質(zhì)和觸變性能，且生物相容性好。包載25%（m/m）甲硝唑的該凝膠制劑的抗微生物活性與Metrogyl?（已上市用于治療牙周炎的另一種甲硝唑藥物制劑）相似，同時該凝膠制劑還可用于透皮給藥。

2.3 聚合物沉淀型原位凝膠

聚合物沉淀型原位凝膠，即采用與水具有適當(dāng)互溶性的有機(jī)溶劑溶解聚合物及藥物，形成具有一定黏稠度且適于注射的制劑。該制劑注入體內(nèi)后，隨著體液與有機(jī)溶劑相互滲透，聚合物發(fā)生沉淀并將藥物包裹，在注射部位形成貯庫，貯庫中的藥物可緩慢釋放。相關(guān)釋放機(jī)制通常包含擴(kuò)散和溶蝕兩種，擴(kuò)散速度與聚合物基質(zhì)的孔隙度和孔徑大小等因素有關(guān)，溶蝕速度則與聚合物降解等因素有關(guān)[28]。

2.3.1 含聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）的聚合物沉淀型原位凝膠 PLGA具有優(yōu)異的生物降解性和生物相容性，研究表明PLGA的降解產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，在人體中羥基乙酸是部分氨基酸的代謝產(chǎn)物，其可進(jìn)入三羧酸循環(huán)，與乳酸一樣最終代謝為二氧化碳和水[29]。PLGA因聚合比例和分子量不同，降解速率有所不同，藥物釋放的速度和程度也有所不同。PLGA可以溶于極性有機(jī)溶劑中形成流動性很好的原位凝膠，載藥凝膠制劑注入體內(nèi)遇體液后聚合物會沉淀固化，固化后骨架中的藥物可緩慢釋放。

Kilicarslan M等[30]以甲硝唑?yàn)槟Ｐ退幬?，研究聚合物類型（封端和未封端的PLGA）、溶劑類型（水混溶性和水不混溶性）、聚合物與藥物之比等指標(biāo)對所制備的凝膠制劑體外藥物釋放的影響。結(jié)果顯示，封端的PLGA、水混溶性的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）均可使該凝膠制劑突釋速率降低、緩釋時間延長。研究者認(rèn)為這是因?yàn)榉舛说腜LGA具有較差的疏水性、NMP具有很強(qiáng)的溶解輔料的能力所致。聚合物與藥物之比為7∶1[含35%（m/m）PLGA和5%（m/m）甲硝唑]時，藥物緩釋時間最長，至少10 d。Do MP等[31]以PLGA為骨架材料，以HPMC和檸檬酸乙酰基三丁酯（ATBC）為添加劑，制備鹽酸米諾環(huán)素聚合物沉淀型原位凝膠。結(jié)果顯示，處方中藥物比例為5%（m/m）、PLGA比例為25%（m/m）時，藥物突釋最少，緩釋時間最佳；HPMC和ATBC的加入改善了凝膠制劑的粘合性和機(jī)械強(qiáng)度，提高了系統(tǒng)的緩釋能力和抗菌活性。

Atridox?是已上市的由兩個注射器混合系統(tǒng)組成的齦下控釋產(chǎn)品，注射器A中含有450 mg原位凝膠[由36.7%（m/m）PLGA溶解在63.3%（m/m）NMP中制成]；注射器B中含有50 mg鹽酸多西環(huán)素（相當(dāng)于42.5 mg多西環(huán)素）。臨用時A、B兩個注射器來回推置，形成含有10%鹽酸多西環(huán)素的淡黃色至黃色黏稠液體，該黏稠液體注入牙周袋內(nèi)與牙齦液接觸后，其中的基質(zhì)固化形成藥物貯庫，鹽酸多西環(huán)素從貯庫中以零級動力學(xué)方式釋放，濃度維持在250 μg/mL以上可達(dá)7 d[26，32-33]。

2.3.2 含聚乳酸（PLA）的聚合物沉淀型原位凝膠 PLA與PLGA相似，具有優(yōu)異的生物相容性，其降解產(chǎn)物同樣是二氧化碳和水，無污染。因其分子量不同，降解速率也有差異。PLA也可以溶于極性有機(jī)溶劑中形成流動性很好的原位凝膠。

Qin Y等[34]研究了替硝唑聚合物沉淀型原位凝膠，并考察了分子量為7 000的PLA的用量對藥物釋放的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)處方為30%（m/m）PLA、62%（m/m）NMP、5%（m/m）藥物時，緩釋時間可達(dá)7 d。其中，分子量為7 000的PLA起到增加系統(tǒng)黏度、降低突釋速率并延長藥物釋放時間的作用。該研究還用12只成年比格犬建立了牙周炎模型，分別給予高劑量治療組和低劑量治療組含替硝唑5%（m/m）和2.5%（m/m）的自制原位凝膠制劑，給予對照組鹽酸米諾環(huán)素軟膏。結(jié)果顯示，含替硝唑5%（m/m）的自制原位凝膠制劑抑菌效果與鹽酸米諾環(huán)素相似，緩釋時間比鹽酸米諾環(huán)素長，由此使得給藥次數(shù)相應(yīng)減少，能夠減少患者的痛苦，提高其用藥依從性。因此，研究者認(rèn)為該凝膠制劑可以作為牙周炎治療的替代藥物。

2.3.3 含聚丙烯酸樹脂聚合物（Eudragit）的聚合物沉淀型原位凝膠 Eudragit是由甲基丙烯酸及其酯類按不同比例聚合得到的陽離子或陰離子型共聚物，按其構(gòu)成、比例及聚合度不同可分為不同的型號（如Eudragit RSPO、Eudragit RLPO等）。其應(yīng)用廣泛，既可作為片劑、微丸、顆粒劑等劑型的包衣材料，又可用于緩控釋制劑如緩控釋骨架片劑、微球、固體分散體等的制備。其在體內(nèi)不被吸收，不參與人體生理代謝，口服后以原型分子很快被排出體外，對人體無害，是一種優(yōu)良的高分子類制劑新輔料[35]。部分型號的Eudragit遇水后會溶脹形成孔道，作為骨架材料對包裹的藥物有一定的滲透性，通過控制其用量可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，故可用于制備流動性很好的原位凝膠。

Phaechamud T等[36]以Eudragit RSPO、NMP為輔料，制備鹽酸多西環(huán)素牙周炎聚合物沉淀型原位凝膠。結(jié)果顯示，所制備的凝膠制劑為一種可注射的牛頓流體，與模擬齦溝液接觸后轉(zhuǎn)化為不透明的剛性凝膠；含35%（m/m）Eudragit RSPO的凝膠制劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、變形鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌等的體外抗菌活性較強(qiáng)。

2.3.4 含嵌段共聚物的聚合物沉淀型原位凝膠 單甲氧基聚（乙二醇）-嵌段-聚（D，L-丙交酯）（mPEG-PDLLA）是一種二嵌段共聚物，其中單甲氧基聚（乙二醇）（mPEG）和聚（D，L-丙交酯）（PDLLA）這2個嵌段的質(zhì)量比為10∶90。此嵌段共聚物很好地結(jié)合了二者的優(yōu)點(diǎn)：mPEG水溶性好、溫和、無刺激，不同分子量的mPEG黏度、吸濕性和組織結(jié)構(gòu)不同，分子量小于2 000者適合用作黏度調(diào)節(jié)劑；PDLLA可生物降解，無毒、無刺激性。mPEG-PDLLA可溶于有機(jī)溶劑中包裹藥物形成流動性很好的原位凝膠。

Tian Y等[37]以替硝唑?yàn)橹魉?，以mPEG-PDLLA、甘油、NMP為輔料制備替硝唑聚合物沉淀型原位凝膠，優(yōu)化的處方為5%（m/m）替硝唑、0.4%（m/m）甘油、5 mL NMP和35%（m/m）mPEG-PDLLA。結(jié)果顯示，該凝膠制劑中的藥物可緩釋192 h，突釋速率較低（在前8 h內(nèi)釋放約7%）。處方中所含的mPEG-PDLLA和甘油增加了系統(tǒng)黏度，NMP和甘油增加了藥物溶解度。該研究采用兔建立牙周炎模型（用口腔科專用的不銹鋼線對下頜前牙頸部進(jìn)行結(jié)扎），用藥后通過測定牙齦液中的藥物濃度、計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)及觀察藥理作用，發(fā)現(xiàn)該凝膠制劑效果較好、刺激性小。因此，研究者認(rèn)為該凝膠制劑在牙周炎治療中具有很大的潛力。

2.3.5 含膽固醇的聚合物沉淀型原位凝膠 膽固醇是一種甾醇，是動物細(xì)胞膜的必需結(jié)構(gòu)組分，可以從羊毛脂中提取得到，其沸點(diǎn)為360℃，熔點(diǎn)為147～149℃。膽固醇在脂質(zhì)體、植入劑等藥物遞送系統(tǒng)中具有重要的用途。其生物相容性好，溶于有機(jī)溶劑中可形成流動性很好的原位凝膠。

Phaechamud T等[38]以鹽酸多西環(huán)素為主藥，以膽固醇、苯甲酸芐酯為輔料制備鹽酸多西環(huán)素聚合物沉淀型原位凝膠。結(jié)果顯示，優(yōu)化的處方為10%（m/m）膽固醇、10%（m/m）苯甲酸芐酯、10%（m/m）藥物；處方中苯甲酸芐酯使凝膠突釋速率最小化、黏度增大、降解性降低、相轉(zhuǎn)變時間延長，膽固醇使藥物釋放時間延長。該凝膠制劑緩釋時間可達(dá)10 d。進(jìn)一步的體外抗菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該凝膠制劑能有效抑制牙齦卟啉單胞菌、變形鏈球菌和金黃色葡萄球菌。

3 結(jié)語

本文就3類牙周炎治療用原位凝膠進(jìn)行了綜述，這3類凝膠都能對所接觸的環(huán)境作出物理或化學(xué)響應(yīng)而發(fā)生相轉(zhuǎn)變，并能較長時間與作用部位緊密接觸，具有在病灶長期保持有效藥物濃度、避免首關(guān)效應(yīng)、提高藥物生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。但是3類凝膠也存在各自的缺點(diǎn)[8]。對于溫敏原位凝膠而言，其膠凝溫度范圍窄且不易控制、膠凝時間較長、藥物易發(fā)生突釋，所用材料形成的骨架強(qiáng)度低、易流失，降解和溶蝕速率不能滿足長期穩(wěn)定釋藥的要求。對于原位有機(jī)凝膠而言，酯類與油（蠟）在制備時需要加熱混合，但加熱時會因?yàn)轷?、油（蠟）的熔點(diǎn)不同而發(fā)生相分離，且酯類易形成立方相而初始黏度較高；另外，所用油（蠟）目前仍缺乏相關(guān)毒性數(shù)據(jù)，其純度和穩(wěn)定性也較差。對于聚合物沉淀型原位凝膠而言，盡管目前此類制劑已有上市產(chǎn)品，然而由于聚合物材料、添加劑、溶劑及藥物的性質(zhì)和特點(diǎn)等的不同，所制備的凝膠制劑可能存在藥物突釋、注入牙周袋內(nèi)后形成的藥物貯庫黏膜黏附性不理想等問題。

以上3類牙周炎治療用原位凝膠中，尤以聚合物沉淀型原位凝膠開發(fā)前景較好[9]，因?yàn)槟壳皩τ绊懺擃惸z制劑質(zhì)量指標(biāo)的相關(guān)因素（聚合物材料、添加劑、溶劑、藥物等）已經(jīng)大致研究清楚，并且該凝膠制劑在牙周袋內(nèi)形成的藥物貯庫具有更好的機(jī)械強(qiáng)度，可在牙周袋內(nèi)存留更長時間，由此可以更長時間釋放有效量治療藥物。而藥用輔料特別是藥用高分子材料科學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，為原位凝膠的處方優(yōu)化提供了更多的選擇和豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，使得原位凝膠尤其是聚合物沉淀型原位凝膠成為未來牙周炎治療的主要研究方向和熱點(diǎn)之一。

[1] TSUCHIDAS，SATOH M，TAKIWAKI M，et al.Ubiquitination in periodontal disease：a review[J].Int J Mol Sci，2017，18（7）：E1476.

[2] HIGHFIELD J.Diagnosis and classification of periodontal disease[J].Aust Dent J，2009，54（Suppl 1）：S11-26.

[3] 翟利云，魏珍，龐宇軒，等.米諾環(huán)素治療牙周炎的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2015，26（26）：3742-3744.

[4] PAPAPANOU PN，SUSIN C.Periodontitis epidemiology：is periodontitis under-recognized，over-diagnosed，or both？[J].Periodontol2000，2017，75（1）：45-51.

[5] HEITZMAYFIELD LJ，LANG NP.Surgical and nonsurgical periodontal therapy.Learned and unlearned concepts[J].Periodontol2000，2013，62（1）：218-231.

[6] KILLOY mJ.Chemical treatment of periodontitis：local delivery of antimicrobials[J].Int Dent J，1998，48（S3）：305-315.

[7] JUVEKAR S，KATHPALIA H.Solvent removal precipitation based in situ forming implant for controlled drug delivery in periodontitis[J].J Control Release，2017，251：75-81.

[8] KEMPE S，M?DER K.In situ forming implants：an attractive formulation principle for parenteral depot formulations[J].J Control Release，2012，161（2）：668-679.

[9] THAKUR RR，MCMILLAN HL，JONES DS.Solvent induced phase inversion-based in situ forming controlled release drug delivery implants[J].J Control Release，2014，176（1）：8-23.

[10] 葉紅闌.石杉堿甲可生物降解緩釋原位凝膠注射劑的研究[D].鎮(zhèn)江：江蘇大學(xué)，2009.

[11] 李歐，符旭東.牙周遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2012，23（13）：1236-1238.

[12] DO MP，NEUT C，METZ H，et al.In-situ，forming composite implants for periodontitis treatment：how the formulation determines system performance[J].Int J Pharm，2015，486（1/2）：38-51.

[13] 謝明華，蔡鑫君，彭佳蓓，等.去甲斑蝥素溫敏型原位凝膠的制備及其對肝癌的抑制作用研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（9）：1262-1265.

[14] CELLESI F.Thermoresponsive hydrogels for cellular delivery[J].Ther Deliv，2012，3（12）：1395-1407.

[15] JEONG B，KIM SM，BAE YH.Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels[J].Adv Drug Deliv，2002，54（1）：37-51.

[16] HATEFI A，AMSDEN B.Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems[J].J Control Release，2002，80（1/3）：9-28.

[17] 徐斌.鹽酸多西環(huán)素牙周用溫敏凝膠的制備及質(zhì)量評價(jià)[J].中國藥業(yè)，2015，24（10）：40-42.

[18] 盧錦華，劉慶萃，蘇宏瑞.葡萄糖酸氯己定溫敏凝膠的制備及處方研究[J].今日藥學(xué)，2016，26（2）：90-91.

[19] BRUSCHI ML，JONES DS，PANZERI H，et al.Semisolid systems containing propolis for the treatment of periodontal disease：in vitro release kinetics，syringeability，rheological，textural，and mucoadhesive properties[J].J Pharm Sci，2007，96（8）：2074-2089.

[20] RADIVOJ?A M，GRABNAR I，GRABNAR PA.Thermoreversible in situ gelling poloxamer-based systems with chitosan nanocomplexes for prolonged subcutaneous delivery of heparin：design and in vitro，evaluation[J].Eur J Pharm Sci，2013，50（1）：93-101.

[21] 王薇，匡長春，李歐，等.鹽酸多西環(huán)素牙周用微球溫敏性凝膠的制劑學(xué)研究[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（1）：40-43.

[22] 郭家平，李歐，符旭東.鹽酸多西環(huán)素微球溫敏凝膠劑的表征及對大鼠牙周炎的藥效評價(jià)[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（12）：714-717.

[23] 王丹.一種注射型原位有機(jī)凝膠劑的性質(zhì)和釋藥行為研究[D].長春：吉林大學(xué)，2014.

[24] 張星一，馬迪，鄭亞真，等.油酸及單硝酸異山梨酯載入量對單油酸甘油酯液晶體系相圖及體外釋放的影響[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，47（5）：581-586.

[25] SALLAM AS，HAMUDI FF，KHALIL EA.Effect of ethylcellulose and propylene glycol on the controlled-release performance of glyceryl monooleate-mertronidazole periodontal gel[J].Pharm Dev Technol，2015，20（2）：159-168.

[26] 趙炎龍，包泳初，陳慶華.牙周病局部治療藥物及其新制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2009，30（6）：370-373.

[27] SINGH VK，PAL K，PRADHAN DK，et al.Castor oil and sorbitan monopalmitate based organogel as a probable matrix for controlled drug delivery[J].J Appl Polymer Sci，2013，130（3）：1503-1515.

[28] PARENT M，NOUVEL C，KOERBER M，et al.PLGA in situ implants formed by phase inversion：critical physicochemical parameters to modulate drug release[J].J Control Release，2013，172（1）：292-304.

[29] 勞麗春.藥物緩釋載體材料類型及其臨床應(yīng)用[J].中國組織工程研究，2010，14（47）：8865-8868.

[30] KILICARSLAN M，KOERBER M，BODMEIER R.In situ forming implants for the delivery of metronidazole to periodontal pockets：formulation and drug release studies[J].Drug Dev Ind Pharm，2014，40（5）：619-624.

[31] DO MP，NEUT C，METZ H，et al.Mechanistic analysis of PLGA/HPMC-based in-situ，forming implants for periodontitis treatment[J].Eur J Pharm Biopharm，2015，94：273-283.

[32] MALKER CB.Selected antimicrobial agents：mechanisms of action，side effects and drug interactions[J].Periodontol2000，1996，10（1）：12-28.

[33] SLOTS J，RAMS TE.Antibiotics in periodontal therapy：advantages and disadvantages[J].J Clin Periodontol，1990，17，7（Pt 2）：479-493.

[34] QIN Y，YUAN M，LI L，et al.Formulation and evaluation of in situ forming PLA implant containing tinidazole for the treatment of periodontitis[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater，2012，100（8）：2197-2202.

[35] SRICHAN T，PHAECHAMUD T.Designing solvent exchange-induced in situ forming gel from aqueous insoluble polymers as matrix base for periodontitis treatment[J].AAPS Pharm Sci Tech，2017，18（1）：194-201.

[36] PHAECHAMUD T，JANTADEE T，MAHADLEK J，et al.Characterization of antimicrobial agent loaded Eudragit RS solvent exchange-induced in situ forming gels for periodontitis treatment[J].AAPS Pharm Sci Tech，2017，18（2）：494-508.

[37] TIAN Y，SHEN Y，JV M.Synthesis，characterization and evaluation of tinidazole-loaded mPEG-PDLLA（10/90）in situ gel forming system for periodontitis treatment[J].Drug Deliv，2016，23（8）：2726-2735.

[38] PHAECHAMUD T，SETTHAJINDALERT O.Cholesterol in situ，forming gel loaded with doxycycline hyclate for intra-periodontal pocket delivery[J].Eur J Pharm Sci，2016，99：258-265.