石天聞 周迪夷 牟新

近年來，我國(guó)糖尿病和糖尿病腎病的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。無論是1型還是2型糖尿病，30%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟損害，在2型糖尿病中，大約有5%的患者在被診斷為糖尿病的同時(shí)已存在糖尿病的腎臟損害[1]。面對(duì)如此龐大的群體，預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和延緩其進(jìn)一步的發(fā)展是刻不容緩的。許多研究表明，維生素D的缺乏與多種疾病有關(guān)[2]，但在腎臟疾病中尤為突出，糖尿病腎病患者最具代表性[3-4]，并且病情越重，維生素D的水平越低。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，維生素D的缺乏會(huì)提高RASS系統(tǒng)的活性[5]。另外，維生素D水平越低，胰島素抵抗越明顯[6]。近年來，有大量研究在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療的基礎(chǔ)上使用活性維生素D，來降低蛋白尿和保護(hù)腎臟。因此，為了證實(shí)活性維生素D對(duì)糖尿病腎病的治療是有效的，筆者將對(duì)已發(fā)表的活性維生素D治療糖尿病腎病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、MEDLINE和中文數(shù)據(jù)庫(kù)CBM、CNKI、中文萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集從建庫(kù)至2016年12月30日已公開發(fā)表關(guān)于活性維生素D治療糖尿病腎病的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：維生素 D、骨化三醇、1,25-羥維生素 D3、1α維生素D3、糖尿病腎病。英文檢索詞：Vitamin D、calcitriol、1,25-OH Vitamin D3、1α-Vitamin D3、diabetic nephropathy。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不受發(fā)表限制，無論是否采用盲法，納入漢語(yǔ)和英文文獻(xiàn)。（2）研究對(duì)象：符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，無嚴(yán)重肝、腎功能異常，無嚴(yán)重心血管疾病，排除其他原因引起的慢性腎病，符合mogensen糖尿病腎病分期的診斷。（3）干預(yù)措施：治療組為活性維生素D聯(lián)合ACEI或ARB治療；對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合ACEI或ARB治療。（4）觀察指標(biāo)：①24h尿蛋白水平；②糖化血紅蛋白；③血肌酐；④超敏C反應(yīng)蛋白；⑤血鈣離子濃度；⑥腎小球?yàn)V過率（GFR）。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究為病例對(duì)照研究、綜述、病例報(bào)告、評(píng)論、重復(fù)、回顧性研究；無對(duì)照組；無法獲取文獻(xiàn)全文，結(jié)局指標(biāo)不相符；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；樣本量太小；隨訪時(shí)間＜4周的臨床研究；明確診斷為非糖尿病腎病的其他慢性腎病患者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并按預(yù)先的表格來收集資料。根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具[7]對(duì)納入研究的隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。針對(duì)每一個(gè)納入的研究，針對(duì)上述 6 條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或者偏倚情況不確定）的評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件。臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組的比較采用標(biāo)準(zhǔn)差（SMD）或均差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，繪制森林圖，并采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行綜合分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)558篇。通過閱讀題目和摘要，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重復(fù)發(fā)表，非臨床研究文獻(xiàn)，初篩獲得59篇，再進(jìn)一步閱讀全文，排除分組不均衡，干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等39篇，最終納入20個(gè)研究，包括1 450例患者，其中治療組856例，對(duì)照組594例。文獻(xiàn)基本情況見表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 活性維生素D對(duì)24h尿蛋白的影響 共納入18篇文獻(xiàn)，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 6篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖1）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 3篇，因?yàn)闃颖緮?shù)量太少，異質(zhì)性太大，不予分析討論；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 8篇，數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖2）。0.25μg/d及0.25～0.5μg/d分別顯示：治療組的24h尿蛋白量比對(duì)照組低[MD=-0.46，95%CI=（-0.56，-0.36），P＜0.01] 、[MD=-0.22，95%CI=（-0.32，-0.12），P＜0.01] ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白的影響 共納入8篇文獻(xiàn)，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 3篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖3）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 1篇，因?yàn)闃颖緮?shù)量太少，異質(zhì)性太大，不予分析討論；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 4篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖4）。0.25μg/d及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=0.01，95%CI=（-0.18，0.2），P＞0.05] 、[MD=0.01，95%CI=（-0.11，0.14），P＞0.05] ，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 活性維生素D對(duì)血肌酐的影響 共納入12篇文獻(xiàn)，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 6篇，數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖5）；劑量為0.5μg/d活性維生素 D 3篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖 6）；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素 D 3篇，數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖7）。0.25μg/d、0.5μg/d及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=-12.60，95%CI=（-27.46，2.25），P ＞0.05] 、[MD=1.59，95%CI=（-2.12，5.31），P＞0.05] 、[MD=-4.56，95%CI=（-11.51，2.39），P＞0.05] ，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的主要特征

圖1 0.25μg/d活性維生素D對(duì)24h尿蛋白定量的影響

圖2 0.25～0.5μg/d活性維生素D對(duì)24h尿蛋白定量的影響

圖3 0.25μg/d活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白的影響

圖4 0.25～0.5μg/d活性維生素D對(duì)糖化血紅蛋白的影響

圖5 0.25μg/d活性維生素D對(duì)血肌酐的影響

圖6 0.5μg/d活性維生素D對(duì)血肌酐的影響

圖7 0.25～0.5μg/d活性維生素D對(duì)血肌酐的影響

2.2.4 活性維生素D對(duì)hs-CRP的影響 共納入7篇文獻(xiàn)，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 2篇，數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖8）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 2篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖9）；劑量為 0.25～0.5μg/d 活性維生素 D 3 篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖10）。0.25μg/d、0.5μg/d 及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=-8.37，95%CI=（-25.11，8.37），P＞0.05] 、[MD=-0.63，95%CI=（-1.01，-0.24），P＜0.01] 、[MD=-0.55，95%CI=（-0.80，-0.30），P＜0.01] ，小劑量的活性維生素D差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，0.5μg/d和0.25～0.5μg/d差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖8 0.25μg/d活性維生素D對(duì)hs-CRP的影響

圖9 0.5μg/d活性維生素D對(duì)hs-CRP的影響

圖10 0.25～0.5μg/d活性維生素D對(duì)hs-CRP的影響

2.2.5 活性維生素D對(duì)鈣離子濃度的影響 共納入11篇文獻(xiàn)，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 3篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖11）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 4篇，數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖 12）；劑量為 0.25～0.5μg/d活性維生素 D 4篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖13）。0.25μg/d、0.5μg/d及0.25～0.5μg/d分別顯示：[MD=0.05，95%CI=（-0.02，0.11），P ＞0.05] ，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；[MD=0.29，95%CI=（-0.27，0.86），P ＞0.05] ，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；[MD=0.01，95%CI=（-0.06，0.07），P＞0.05] ，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.6 活性維生素D對(duì)GFR的影響 共有2篇文獻(xiàn)被納入，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 1篇，劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 1篇，數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖14），結(jié)果顯示[MD=-1.82，95%CI=（-8.69，5.05），P ＞0.05] ，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入20個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共1 450例），其中治療組856例，對(duì)照組594例。本薈萃研究結(jié)果表明，不同劑量的活性維生素D（0.25μg/d及0.25～0.5μg/d）聯(lián)合ACEI/ARB在治療24h尿蛋白上有著顯著效果[MD=-0.46，95%CI=（-0.56，-0.36），P＜0.01] 、[MD=-0.22，95%CI=（-0.32，-0.12），P＜0.01] ，大劑量的活性維生素 D（0.5μg/d 及 0.25～0.5μg/d）聯(lián)合 ACEI/ARB類藥物對(duì)hs-CRP影響有著顯著效果[MD=-0.63，95%CI=（-1.01，-0.24），P＜0.01] 、[MD=-0.55，95%CI=（-0.80，-0.30），P＜0.01] ，而小劑量（0.25μg/d）活性維生素 D 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本薈萃分析的突出點(diǎn)是根據(jù)不同試驗(yàn)所選用活性維生素D的劑量不同分成3組，將每個(gè)劑量做一個(gè)亞組分析，進(jìn)一步規(guī)范了變量的范疇，更深一步探討研究活性維生素D對(duì)糖尿病腎病的影響，使得本系統(tǒng)評(píng)價(jià)更具科學(xué)性和可靠性。

圖11 0.25μg/d活性維生素D對(duì)鈣離子濃度的影響

圖12 0.5μg/d活性維生素D對(duì)鈣離子濃度的影響

圖13 0.25～0.5μg/d活性維生素D對(duì)鈣離子濃度的影響

圖14 活性維生素D對(duì)GFR的影響

糖尿病腎病是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其主要的病理特征有腎臟肥大、腎小管基底膜增厚、腎小球系膜細(xì)胞增殖及腎小管系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)增多，導(dǎo)致腎功能減退，腎小球纖維化[29]。目前，對(duì)于維生素D作用糖尿病腎病的機(jī)制主要有抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和保護(hù)足細(xì)胞等。活性維生素D3可以使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升，激活胰島B細(xì)胞分泌胰島素[30]，通過免疫調(diào)節(jié)作用抑制胰島B細(xì)胞凋亡[31]，從而發(fā)揮保護(hù)胰島的作用。當(dāng)然，過多的攝入維生素D會(huì)引起維生素D中毒，主要表現(xiàn)有高鈣血癥，伴有口渴、惡心、嘔吐、多尿和便秘，甚至危及生命，所以在使用維生素D或者活性維生素D時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)血25羥基維生素D[25（OH）D] 和尿鈣的水平。

本研究依然存在不足之處，相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有限，樣本量比較小，文獻(xiàn)的質(zhì)量不夠高，隨訪時(shí)間也較短，觀察的指標(biāo)不夠全面等，因此還需要大量的研究來證實(shí)活性維生素D對(duì)糖尿病腎病的療效。

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