袁遠(yuǎn) 盧國光 王靜

有核紅細(xì)胞（NRBC）可少量存在于出生1周之內(nèi)的新生兒外周血中，不可見于正常成人外周血中，一旦出現(xiàn)均屬病理現(xiàn)象，可見于各類出血及貧血性疾病、血液病、髓外造血、惡性腫瘤及嚴(yán)重缺氧等[1-2]。近年來，越來越多的學(xué)者在關(guān)注外周血NRBC與感染的相關(guān)性，但大部分均局限于NRBC與感染患者病死率的關(guān)系，并未對NRBC含量分組分層并結(jié)合生存分析進(jìn)行探討[3-4]。APACHEⅡ評分系統(tǒng)是適用于多種疾病，其所選參數(shù)在大多數(shù)醫(yī)院均能獲得的評分系統(tǒng)，由急性生理評分（acute physiology score，APS）、年齡及慢性健康評分（chronic physiology score，CPS）三部分組成[5]。自APACHEⅡ評分系統(tǒng)問世以來，便以其簡便和可靠的特點倍受醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，目前已成為世界范圍內(nèi)ICU普遍使用的評分系統(tǒng)[6]。筆者通過對患者進(jìn)行綜合和全面的分析，探討APACHEⅡ評分與NRBC在預(yù)測NRBC陽性的ICU住院患者死亡危險因素及生存時間的價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年6至12月我院血常規(guī)檢查中儀器報警信息含NRBC陽性，并經(jīng)顯微鏡鏡檢確認(rèn)陽性的ICU住院患者。排除明顯出血、血液病以及非首次檢測血常規(guī)的患者。最終納入67例患者，男46例，女21例，年齡52～79歲，中位年齡67歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均知情同意。

1.2 方法 記錄所有患者入住ICU 24h內(nèi)的各類與炎癥相關(guān)的實驗室指標(biāo)結(jié)果，包括WBC、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒淋巴細(xì)胞比值（NLR）、NRBC、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及前白蛋白/纖維蛋白原比值（PA/Fig）等。WBC、RDW、PDW、MPV、PLR、NLR及NRBC均采用日本希斯美康XE-2100全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測，CRP采用美國貝克曼庫爾特IMMAGE800特定蛋白分析儀進(jìn)行檢測，PCT采用瑞士羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測，PA采用日本日立2100-110全自動生化儀進(jìn)行檢測，F(xiàn)ig采用法國STACompact血凝儀STAGO進(jìn)行檢測。所有患者隨訪截止2016年5月31日，根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組和生存組，其中死亡組17例，生存組50例，通過比較兩組臨床資料與實驗室結(jié)果，并進(jìn)一步篩選入選者死亡的危險因素，再進(jìn)行生存時間預(yù)測指標(biāo)的探討。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。所有連續(xù)型變量采用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗（Kruskal Wallis秩和檢驗）；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析；篩選死亡的危險因素采用logistic回歸分析，生存時間預(yù)測指標(biāo)的探討采用Kaplan-meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與生存組患者基本臨床資料及實驗室結(jié)果的比較 死亡組與生存組的Charlson合并癥指數(shù)（CCI）、APACHEⅡ評分、菌血癥、膿毒血癥、感染性休克、多重感染及機(jī)械通氣均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）；各類實驗室指標(biāo)中，死亡組與生存組的PDW、MPV、PLR、NRBC、CRP及PA/Fig的比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 死亡組與生存組患者基本臨床資料及實驗室結(jié)果的比較

2.2 NRBC陽性的ICU住院患者死亡的危險因素篩選將表1有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)納入單因素logistic回歸分析，將其中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)入多因素logistic回歸分析中，結(jié)果顯示APACHEⅡ評分及NRBC含量是NRBC陽性的ICU住院患者死亡的危險因素，見表2。

表2 NRBC陽性的ICU住院患者死亡的危險因素篩選

2.3 APACHEⅡ評分及外周血中NRBC含量的相關(guān)性分析 APACHEⅡ評分及外周血中NRBC含量呈正相關(guān)（r=0.362，P=0.003）。

2.4 Kaplan-meier法生存分析結(jié)果 將患者按照APACHEⅡ評分及外周血中NRBC含量的中位數(shù)（APACHEⅡ評分：29，NRBC：0.145×109/L） 分為兩組，APACHEⅡ評分≥29分中位生存時間為154d，APACHEⅡ評分＜29分中位生存時間為228d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），APACHEⅡ評分＜29分的生存時間較長；NRBC≥0.145×109/L 中位生存時間為 171d，NRBC＜0.145×109/L中位生存時間為216d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018），NRBC＜0.145×109/L 的生存時間較長。見圖1。

3 討論

ICU是醫(yī)院的危重病患者聚集地，主要收治對象包括嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)后及必須對生命指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測和支持者，需要心肺復(fù)蘇的患者，多臟器衰竭者，重癥休克、敗血癥及中毒患者，臟器移植前后需監(jiān)護(hù)和加強(qiáng)治療者等[7]。這些患者多數(shù)經(jīng)歷過機(jī)械通氣、手術(shù)等創(chuàng)傷性操作，暴露在炎癥中的概率較高，而炎癥與ICU住院患者的生存時間及短期的病死率有關(guān)[8]。

圖1 APACHEⅡ評分及外周血NRBC與NRBC陽性的ICU住院患者生存時間的關(guān)系（a：APACHEⅡ評分；b：NRBC）

近年來，NRBC逐漸被關(guān)注，但關(guān)于其與ICU患者預(yù)后的研究較少見，尤其國內(nèi)鮮有研究。目前對于病理狀態(tài)下導(dǎo)致ICU患者外周血中NRBC含量升高的機(jī)制尚不明確，但歸納國外相關(guān)研究[9-10]，可能涉及以下幾個方面：對于非血液系統(tǒng)疾病，外周血NRBC含量升高者相對于NRBC含量正常者具有較高的促紅細(xì)胞生成素（EPO）、IL-3及IL-6水平，且NRBC陽性者機(jī)械通氣治療的天數(shù)明顯多于NRBC陰性者。因此可以推斷外周血NRBC的出現(xiàn)可反映機(jī)體缺氧性損傷或者炎癥的存在。然而，對于缺氧狀態(tài)的判定需要結(jié)合患者PaO2及氧飽和度等指標(biāo)，而結(jié)合我院實際，多數(shù)患者在進(jìn)入ICU時便已進(jìn)行機(jī)械通氣，PaO2不能代表患者實際的狀態(tài)，因此本研究主要探討炎癥狀態(tài)對NRBC含量及ICU患者生存率的影響。

公認(rèn)的實驗室炎癥指標(biāo)包括WBC、CRP及PCT，目前越來越多的新型指標(biāo)被證實與炎癥相關(guān)。如Oztürk等[11]發(fā)現(xiàn)RDW與阿爾茨海默病患者的炎癥狀態(tài)有一定的相關(guān)性，Abdel-Razik等[12]證明血小板參數(shù)與腹水感染有關(guān)；Meng等[13]證明相比于PLR與丙型肝炎病毒感染的相關(guān)性較NLR更高，Yue等[14]發(fā)現(xiàn)PA/Fig可用來預(yù)測胰腺炎預(yù)后；Desai等[1]證明NRBC與術(shù)后感染有關(guān)。本研究將 WBC、CRP、PCT、RDW、MPV、PDW、NLR、PLR、PA/Fig及NRBC納入實驗室炎癥指標(biāo)，同時結(jié)合臨床特征性炎癥指標(biāo)如Charlson評分、APACHEⅡ評分等進(jìn)行ICU患者生存時間的探討。

本研究收集2015年6月至12月的NRBC陽性的ICU患者共67例，跟蹤截至2016年5月31日，共死亡17例，存活50例。logistic回歸分析顯示，APACHEⅡ評分及外周血NRBC含量是NRBC陽性的ICU住院患者死亡危險因素，高APACHEⅡ評分患者死亡風(fēng)險是低APACHEⅡ評分患者的1.150倍，外周血NRBC高含量的患者死亡風(fēng)險是外周血NRBC低含量患者的20.933倍。本研究還發(fā)現(xiàn)外周血中NRBC含量與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)，而對于APACHEⅡ評分，有較多研究證明其與感染患者的病死率呈正相關(guān)[15]，分值越高患者預(yù)后越差，與本研究結(jié)果一致。另Kaplan-meier法生存分析結(jié)果顯示在NRBC陽性的ICU住院患者中，APACHEⅡ評分≥29分與APACHEⅡ評分＜29分的生存時間有統(tǒng)計學(xué)差異，APACHEⅡ評分≥29分的1年生存率約50%，而APACHEⅡ評分＜29分的1年生存率約90%；NRBC含量≥0.145×109/L與NRBC含量＜0.145×109/L的生存時間有統(tǒng)計學(xué)差異，NRBC含量≥0.145×109/L的1年生存率約55%，NRBC含量＜0.145×109/L的1年生存率約85%。

本研究死亡組中以神經(jīng)系統(tǒng)、惡性腫瘤及循環(huán)系統(tǒng)疾病的患者占大多數(shù)，結(jié)合NRBC的可能產(chǎn)生原因，可以推斷本研究患者NRBC的產(chǎn)生機(jī)制可能為：（1）神經(jīng)系統(tǒng)在一般情況下有多種保護(hù)機(jī)制，嚴(yán)重?fù)p傷及感染時血腦屏障受損，一系列炎癥介質(zhì)的釋放及應(yīng)激反應(yīng)的存在使得組織缺氧，導(dǎo)致EPO的釋放增加，促使NRBC的釋放；（2）惡性腫瘤存在時，由于機(jī)體免疫力的降低及治療的影響，使得機(jī)體易發(fā)生感染，從而引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)；（3）循環(huán)系統(tǒng)疾病中多數(shù)存在心功能不全或者血管壁的粥樣硬化，心功能不全可導(dǎo)致心搏出量不足，進(jìn)而使得機(jī)體缺血缺氧；血管的粥樣硬化可激活炎癥介質(zhì)如MCP-1等，此外由于管腔的狹窄也可導(dǎo)致機(jī)體缺血缺氧，促進(jìn)NRBC的產(chǎn)生和釋放。

綜上所述，APACHEⅡ評分及外周血NRBC含量是NRBC陽性ICU住院患者死亡的危險因素，且與患者生存時間相關(guān)，對于NRBC陽性的ICU住院患者，若APACHEⅡ評分及外周血NRBC含量較高，應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)及治療措施，以改善患者的預(yù)后，提高生存率。相對于國內(nèi)外其它類似研究對于NRBC的定性分組，本研究對所有入選患者進(jìn)行了NRBC的定量測定后根據(jù)中位數(shù)進(jìn)行科學(xué)分組，所得結(jié)果更具臨床參考價值。但本研究也存在一定的局限性，如病例數(shù)較少，且生存率較高，導(dǎo)致生存分析中刪失數(shù)據(jù)較多；另由于觀察時間短以及病例收集上的困難，對于缺氧是否可導(dǎo)致NRBC含量升高的驗證，還需日后進(jìn)行長期大樣本的前瞻性研究或者體外動物實驗進(jìn)行進(jìn)一步驗證。

[1] DesaiS,Jones SL,Turner KL,et al.Nucleated red blood cells are associated with a higher mortality rate in patients with surgical sepsis[J] .Surgical Infections,2012,13(6):360-365.doi:10.1089/sur.2011.089.

[2] Danise P,Maconi M,Barella F,et al.Evaluation of nucleated red blood cells in the peripheral blood of hematological diseases[J] .Clin Chem Lab Med,2012,50(2):357-360.doi:10.1515/CCLM.2011.766.

[3] Jiang L,Feng B,Gao D,et al.Plasma concentrations of copeptin,C-reactive protein and procalcitonin are positively correlated with APACHE II scores in patients with sepsis[J] .Journal of International Medical Research,2015,43(2):188-195.doi:10.1177/0300060514561136.

[4] Moura MJJGD,Brito RTMD,Leite AM,et al.Nucleated Red Blood Cells as Predictors of All-Cause Mortality in Cardiac Intensive Care Unit Patients:A Prospective Cohort Study[J] .Plos One,2015,10(12):1-10.doi:10.1371/journal.pone.0144259.

[5] Chen CJ,Hsu LN,Mchugh G,et al.Predictors of sleep quality and successful weaning from mechanical ventilation among patients in respiratory care centers[J] .Journal of Nursing Research,2015,23(1):65-74.doi:10.1097/jnr.0000000000000066.

[6] Varghese YE,Kalaiselvan MS,Renuka MK,et al.Comparison of acute physiology and chronic health evaluation II(APACHE II)and acute physiology and chronic health evaluation IV(APACHE IV)severity of illness scoring systems,in a multidisciplinary ICU[J] .Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology,2017,33(2):248-253.doi:10.4103/0970-9185.209741.

[7] Tipping C,Bailey M,Hodgson C,et al.The ICU Mobility Scale Has Construct and Predictive Validity and Is Responsive.A Multicenter ObservationalStudy[J] .Annals Of The American Thoracic Society[serial online] ,2016,13(6):887-893.doi:10.1513/AnnalsATS.201510-717OC.

[8] Brown P,Roose S,Zhang J,et al.Inflammation,Depression,and Slow Gait:A High Mortality Phenotype in Later Life[J] .Journals Of Gerontology Series A:Biological Sciences&Medical Sciences[serialonline] ,2016,71(2):221-227.doi:10.1093/gerona/glv156.

[9] Zapata Vazquez RE,Coetzee A,Harlock E,et al.Measurement of nucleated red blood cells in the peripheral blood as a marker of hypoxia in sudden unexpected death in infancy[J] .Journal of Clinical Pathology,2015,68(9):718-722.doi:10.1136/jclinpath-2015-202909.

[10] Christensen RD,Lambert DK,Richards DS.Estimating the nucleated red blood cell'emergence time'in neonates[J] .Journal of Perinatology Official Journal of the California Perinatal Association,2014,34(2):116-119.doi:10.1038/jp.2013.113.

[11] o ztürk Z,UnalA,Kepekc,iY,et al.Is increased red celldistribution width(RDW)indicating the inflammation in Alzheimer's disease(AD)?[J] .Archives ofGerontology And Geriatrics[serialonline] ,2013,56(1):50-54.doi:10.1016/j.archger.2012.10.002.

[12] Abdel-Razik A,Eldars W,Rizk E.Platelet indices and inflammatory markers as diagnostic predictors for ascitic fluid infection[J] .European Journal of Gastroenterology&Hepatology[serial online] ,2014,26(12):1342-1347.doi:10.1097/MEG.0000000000000202.

[13] Meng X,Wei G,Qian C,et al.The platelet-to-lymphocyte ratio,superior to the neutrophil-to-lymphocyte ratio,correlates with hepatitis C virus infection[J] .International Journal of Infectious Diseases,2016,45:72-77.doi:10.1016/j.ijid.2016.02.025.

[14] Yue W,Liu Y,Ding W,et al.The predictive value of the prealbumin-to-fibrinogen ratio in patients with acute pancreatitis[J] .International Journal of Clinical Practice,2015,69(10):1121-1128.doi:10.1111/ijcp.12682.

[15] Agarwal A,Agrawal A,Maheshwari R.Evaluation of Probability of Survival using APACHE II&TRISS Method in Orthopaedic Polytrauma Patients in a Tertiary Care Centre[J] .J Clin Diagn Res,2015,9(7):1-4.doi:10.7860/JCDR/2015/12355.6201.