編譯 舒愉棉

流感病毒顆粒的透射電子顯微成像

在北半球的流感季到來(lái)之際，流感預(yù)報(bào)界的保留活動(dòng)——流感病例實(shí)時(shí)評(píng)估和前瞻性流感預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)——蓄勢(shì)待發(fā)。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（下文簡(jiǎn)稱“疾控中心”）每年都會(huì)將這一保留活動(dòng)變成一種競(jìng)賽，預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)傾盡全力以便最精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)出流感季到來(lái)的時(shí)間、高峰期和強(qiáng)度。

疾控中心每周會(huì)為這些團(tuán)隊(duì)提供來(lái)自全國(guó)公共衛(wèi)生和臨床實(shí)驗(yàn)室的確診流感和門診就診的疑似流感疾病的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于實(shí)際情況，而且并不是所有感染流感病毒的人都會(huì)前往醫(yī)院就診。為了推進(jìn)流感預(yù)測(cè)工作，疾控中心在2013—2014年流感季首次啟動(dòng)了“流感季預(yù)測(cè)挑戰(zhàn)”活動(dòng)，并為第一名提供了75 000美元獎(jiǎng)金。盡管此后再未有過(guò)獎(jiǎng)金，但預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)們卻繼續(xù)相互競(jìng)爭(zhēng)，并以最準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出流感季的起點(diǎn)、嚴(yán)重程度和高峰期為榮。

卡內(nèi)基梅隆大學(xué)德爾福團(tuán)隊(duì)的羅尼羅森菲爾德（Roni Rosenfeld）研究組在近3次流感季預(yù)測(cè)競(jìng)賽中摘得桂冠。例如，在2016—2017年的流感季，他的研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)流感季將會(huì)在1月的第4周左右達(dá)到高峰期（誤差范圍在12月最后1周到3月中旬之間），并且因疑似流感癥狀的門診就診比例將達(dá)到峰值4.5%（全國(guó)基線為2.2%）。而事實(shí)上，2016—2017年流感季高峰期出現(xiàn)在2月的第2周，門診就診比例的峰值為5%。

當(dāng)被問(wèn)及團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)成功的秘訣時(shí)，羅森菲爾德回答說(shuō)，“如果有秘訣，那應(yīng)該是密切關(guān)注疾控中心提供的來(lái)自實(shí)驗(yàn)室和門診病人報(bào)告的監(jiān)測(cè)信號(hào)以及社交媒體的數(shù)字信號(hào)?！笔聦?shí)上，他的研究小組并沒(méi)有依賴流行病學(xué)或進(jìn)化論，而是專注于疾控中心提供的16次流感季的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。“實(shí)際上，我們唯一以理論為依據(jù)的假設(shè)是，本年度流感季的流行病學(xué)軌跡或多或少會(huì)與之前的流感季相似?！?/p>

然而，作為預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)，數(shù)學(xué)模型的好壞取決于他們使用的數(shù)據(jù)，而人類在季節(jié)交替時(shí)對(duì)流感作出怎樣的反應(yīng)會(huì)隨著時(shí)間推移而改變，因?yàn)椴《咀陨硪矔?huì)進(jìn)化出對(duì)抗人類免疫系統(tǒng)的防御機(jī)制。

建立流感預(yù)測(cè)沒(méi)有經(jīng)典的方法，但每個(gè)預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)卻是一致的。流感季內(nèi)預(yù)測(cè)意味著將疑似流感的病例報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)后的檢驗(yàn)結(jié)果的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為每周發(fā)病率預(yù)測(cè)，同時(shí)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)可能也包括了來(lái)自推特等社交媒體的眾包數(shù)據(jù)，通過(guò)這些數(shù)據(jù)建起的模型追蹤流感在何時(shí)何地以及在哪些年齡段發(fā)生，并形成實(shí)時(shí)預(yù)報(bào)，建模師由此預(yù)測(cè)流感季的軌跡和強(qiáng)度的峰值。如果研究團(tuán)隊(duì)將流行病學(xué)理論納入考慮范圍，就意味著將需要獲取人群易感度和當(dāng)季流感疫苗的注射和效能數(shù)據(jù)，并且需要把一個(gè)患者可能感染多少人考慮進(jìn)來(lái)。

流感病毒顆粒的透射電子顯微成像

流感季前的流感預(yù)測(cè)

2017年10月25日發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志的一篇研究報(bào)告試圖通過(guò)填補(bǔ)流行病學(xué)和進(jìn)化論之間的鴻溝，從而使預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)提出對(duì)極具危險(xiǎn)的流感病毒株嚴(yán)重程度的預(yù)警。研究結(jié)果在還未有任何一人被報(bào)道患病之前就預(yù)測(cè)了流感季。羅森菲爾德說(shuō)：“這比我們之前嘗試過(guò)的都更有目標(biāo)性，作者應(yīng)為此受到嘉獎(jiǎng)?！?/p>

這一最新報(bào)告主要針對(duì)的是甲型流感（H3N2）病毒——自1968年以來(lái)一直在人群中流行的一種季節(jié)性流感。根據(jù)它過(guò)去呈現(xiàn)的突變情況，模型預(yù)估了該病毒在即將到來(lái)的流感季中有多大可能發(fā)生突變，并預(yù)測(cè)了未來(lái)會(huì)因H3N2生病的人數(shù)。

通過(guò)運(yùn)用這一模型，研究者們?cè)?016—2017年流感季開始前就準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出了H3N2的高發(fā)情況。

芝加哥大學(xué)的莫西迪斯·帕斯卡（Mercedes Pascual）是文章的共同作者，他在致《科學(xué)家》雜志的電子郵件中回復(fù)道，“我們使用更新到6月份的觀測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)流感季，并預(yù)估出了即將到來(lái)的H3N2流感爆發(fā)的時(shí)間軌跡，我們所使用的觀測(cè)數(shù)據(jù)包括了該病毒的流感監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和基因測(cè)序數(shù)據(jù)?！?/p>

預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)積累了H3N2十年來(lái)的系統(tǒng)進(jìn)化數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)記錄了H3N2為了逃避人類免疫系統(tǒng)而如何改變自己的表面蛋白。通過(guò)運(yùn)用這些數(shù)據(jù)和他們建立起的模型，研究者在2016—2017年流感季開始前就準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出了H3N2的高發(fā)病例。研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)此前的流感季進(jìn)行驗(yàn)證，準(zhǔn)確地回溯到了2002年10月以來(lái)美國(guó)季節(jié)性流感的實(shí)況。報(bào)告中寫道，“本研究提出的模型非常簡(jiǎn)單，可以通過(guò)追溯監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)預(yù)估它們的相關(guān)參數(shù)?！?/p>

羅森菲爾德說(shuō)：“我非常期待看到這個(gè)新方法在這次流感季和未來(lái)的表現(xiàn)。要知道，對(duì)于疾控中心而言，只有在流感季結(jié)束之后才能搞清楚流感的真正強(qiáng)度?！?/p>

2017—2018年流感季預(yù)測(cè)

對(duì)于美國(guó)而言，正如帕斯卡爾團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)的那樣，今年的流感季從10月1日開始，截至日前，H3N2已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位。羅森菲爾德的團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)，本次流感季強(qiáng)度高峰期將在2018年1月的第2周到第4周之間出現(xiàn)，但情況會(huì)變得多糟糕目前依舊還是個(gè)未知數(shù)。目前，除路易斯安那州外，其他州的活動(dòng)情況尚且低于同期水平。

H1N1 流感病毒顆粒

帕斯卡爾說(shuō)：“2017年的分析顯示，病毒已經(jīng)變異。我們預(yù)測(cè)2017—2018年的冬季流感爆發(fā)高于平均水平，當(dāng)然并不嚴(yán)重，最多只是中等程度，因?yàn)樯蟼€(gè)冬季的流感季情況真的非常糟糕?！?/p>

同樣在2017年，疾控中心嘗試在全國(guó)和局部地區(qū)預(yù)測(cè)的同時(shí)進(jìn)行分州預(yù)報(bào)?！?017年，我們率先與預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)一起細(xì)化到州層面進(jìn)行嘗試，并在數(shù)周之前開始進(jìn)行分州預(yù)報(bào)?！眮?lái)自疾控中心下設(shè)的免疫和呼吸疾病國(guó)家中心流感科的流行病學(xué)家、建模師馬修·比格斯塔夫（Matthew Biggerstaff ）介紹道。

這次新的嘗試并沒(méi)有覆蓋美國(guó)所有的州。“通過(guò)對(duì)比參與州和非參與州的數(shù)據(jù)，研究參與州是否比非參與州預(yù)測(cè)所獲的結(jié)果更為準(zhǔn)確，這對(duì)未來(lái)工作大有裨益?！瘪R修補(bǔ)充道。例如，伊利諾伊州目前所預(yù)測(cè)的結(jié)果與全國(guó)預(yù)測(cè)平均水平相似，不過(guò)相比之下可能會(huì)更早到達(dá)峰值。

流感預(yù)測(cè)全球進(jìn)行時(shí)

世界衛(wèi)生組織（WHO）自1947年起就開始提供全球范圍內(nèi)的流感監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。1997年，WHO通過(guò)流感網(wǎng)（FluNet）將病毒學(xué)數(shù)據(jù)公布于眾。而2006年禽流感病毒爆發(fā)后，WHO成員國(guó)將科學(xué)用途的基因測(cè)序數(shù)據(jù)共享列入了首要任務(wù)，并因此建成了非營(yíng)利性網(wǎng)站流感數(shù)據(jù)全球共享網(wǎng) （GISAID），為全世界開放獲取數(shù)據(jù)提供保障。

H1N1 流感病毒顆粒

美國(guó)華盛頓特區(qū)泛美衛(wèi)生組織流感監(jiān)測(cè)小組協(xié)調(diào)員瑞吉·帕雷克（Rakhee Palekar）說(shuō)：“自2009年流感大爆發(fā)以來(lái)，流感病毒監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的及時(shí)獲取在全球范圍內(nèi)都得到了極大加強(qiáng)，但流感預(yù)測(cè)在大多數(shù)國(guó)家的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中仍舊不屬于常規(guī)工作，因此公開病毒學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和基因測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)讓研究系統(tǒng)的科研人員能夠參與到流感預(yù)測(cè)工作中來(lái)?！崩纾蚕砟习肭蛄鞲屑镜臄?shù)據(jù)能夠幫助北半球的工作人員理解病毒株進(jìn)化的方式，但圍繞流感預(yù)測(cè)仍舊有大量謎團(tuán)尚未解開。

墨爾本大學(xué)人口和衛(wèi)生學(xué)院的羅布·莫斯（Rob Moss）說(shuō)：“進(jìn)化動(dòng)力學(xué)研究非常重要，因?yàn)槿绻《咀陨弦淮瘟鞲屑竞筮M(jìn)化得足夠快、改變得足夠多，那么在下一次流感季時(shí)過(guò)去研發(fā)的疫苗就沒(méi)辦法為新病毒株提供足夠的保護(hù)?！迸R床數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)自身亦有其局限性，例如，并非所有流感患者都會(huì)前往就醫(yī)，也并非所有流感患者都會(huì)表征病兆，這使得衛(wèi)生機(jī)構(gòu)很難監(jiān)測(cè)到每一例病例，而這些遺漏的病例可以繼續(xù)感染他人。他補(bǔ)充道：“對(duì)流感一劍封喉的預(yù)測(cè)方法尚未出現(xiàn)?！?/p>