楊 健, 陳世唏, 徐衛(wèi)東

(1. 江蘇省淮安市金湖縣中醫(yī)院, 江蘇 淮安, 211600; 2. 江蘇省腫瘤醫(yī)院, 江蘇 南京, 210000)

非鱗型非小細胞肺癌包括非鱗型大細胞癌及腺癌，發(fā)病率占所有肺癌的一半左右[1-4]。對于晚期非鱗型非小細胞癌臨床治療目標為最大限度地減少不良反應的基礎(chǔ)上通過治愈或延緩疾病進展、延長生存期、改善癥狀及生活質(zhì)量[5-8]。65%以上非鱗型非小細胞癌患者在確診時已超過手術(shù)切除范圍[9], 50%患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，故化療治療方法在非鱗型非小細胞癌的治療中占有極重要的地位[10]。臨床化療藥物主要有鉑類、抗代謝藥、紫衫類。本研究對74例晚期非鱗型非小細胞癌患者進行分組化療，觀察其療效及不良反應發(fā)生情況，綜合評價培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物的臨床治療意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2017年1月入院的74例晚期非鱗型非小細胞癌患者為研究對象，其中男52例，女22例，年齡35～75歲，平均(56.2±4.3)歲，患者入院時常有咳嗽、痰中帶血、胸悶、胸痛、體質(zhì)量下降、發(fā)熱、呼吸困難、聲音嘶啞、吞咽困難、上腔靜脈綜合征等臨床表現(xiàn)，后經(jīng)影像學檢查(胸部 X線檢查、胸部CT檢查、MRI磁共振)、支氣管檢查、組織細胞學檢查、組織活檢對患者進行疾病確診及腫瘤位置大小確定。經(jīng)影像學檢查(CT、MRI)及實驗室檢查, ECOG評分0分19例, 1分53例, 2分2例，同時病理類型腺癌58例，大細胞16癌例, ⅢB期24例, Ⅳ期50例?；颊甙慈朐喉樞蚣爸橥鉃樵瓌t隨機分為2組，對照組35例給予順鉑治療，觀察組39例采用培美曲塞聯(lián)合順鉑進行治療。2組患者性別、年齡、疾病嚴重程度等無顯著差異(P>0.05), 所有研究患者均首次進行化學治療并排除嚴重心血管疾病、凝血功能障礙、惡液質(zhì)、水電解質(zhì)、肝腎功能障礙、酸堿平衡紊亂、胃腸道梗阻、嚴重感染、高熱、精神疾病等患者，排除中期失訪及未能按醫(yī)囑治療患者。

1.2 治療方法

患者化療前均給予托烷司瓊注射液(西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20060470)靜滴。2組患者均給予順鉑75 mg/m2(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813); 觀察組患者在治療前1周肌注維生素B121 000 μg/次(太極集團四川太極制藥有限公司，國藥準字H51023501)，同時在化療期間伴隨服用葉酸400 μg/d(上海玉安藥業(yè)有限公司，國藥準字H20020536), 觀察組在順鉑治療基礎(chǔ)上給予培美曲塞500 mg/m2(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20133215)。治療前1 d、當天及第2天服用地塞米松4 mg/次, 2次/d(廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H44024469)。21 d為1個治療周期，患者治療均持續(xù)2個周期。治療期間嚴密監(jiān)視患者是否出現(xiàn)不良反應，化療后不良反應是否消失，如化療不良反應嚴重須按醫(yī)囑停止化療。

1.3 療效評價

WHO實體瘤療效評價標準: 利用治療前后對腫瘤大小的測量采用雙徑乘積的大小對化療治療效果進行評價，完全緩解(CR)即病灶雙徑之積減少50%以上，部分緩解(PR)為雙徑之積減少小于50%, 穩(wěn)定(SD)為病灶無擴大，進展(PD)即病灶擴大并出現(xiàn)腹水等伴隨情況?；熀笥^察患者不良反應出現(xiàn)情況，根據(jù)WHO 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準將患者分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料均以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比表示。兩組治療前各指標比較均采用配對t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

觀察組患者部分緩解率為38.5%, 高于對照組20.0%, 進展率為7.7%, 低于對照組17.1%, 差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹瀉、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、血小板減少、白細胞減少、肝功能受損的毒性反應較對照組并無顯著差異，見表2。

表1 2組患者治療療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表2 2組患者治療后毒性反應發(fā)生情況

3 討 論

鉑類已成為中國臨床癌癥化療藥物極為常用的藥物[11-12], 在中國的抗癌化療治療方案中以鉑類為主或有鉑類參與的治療方案占所有化療方案的80%左右[13-15]。鉑類藥物與細胞核內(nèi)基因DNA結(jié)合，干擾DNA的正常復制引起癌細胞死亡，同時，線粒體DNA與鉑類物質(zhì)可形成絡(luò)合物導致線粒體無法進行核苷酸切除修復[16-17]。鉑類藥物常見不良反應較多，包括骨髓抑制、胃腸道毒性、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性及過敏等，故要在化療后嚴密觀察患者不良反應發(fā)生情況。

培美曲塞為一種新型多靶點抗葉酸抑制劑通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，主要阻礙細胞DNA合成，作用于細胞S期，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長[18]。培美曲塞通過細胞膜上葉酸載體蛋白系統(tǒng)進入細胞后在葉酰谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸，多谷氨酸在細胞內(nèi)半衰期較長，可保持較長時間的抑瘤活性，多谷氨酸在體內(nèi)細胞中積累抑制TS及GARFT的活性[19]。有報道[20]稱培美曲塞也可作用于細胞G1、G2期抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成。多谷氨酸化過程發(fā)生在腫瘤細胞內(nèi)，在正常組織濃度中水平很低，故培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有較好的腫瘤特異性。培美曲塞與其他抗葉酸代謝藥物并無交叉耐藥，可與其他化療藥物疊加使用，且不易出現(xiàn)耐藥性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者部分緩解率為38.5%, 顯著高于對照組20.0%, 進展率為7.7%, 顯著低于對照組17.1%。即培美曲塞對晚期非鱗型非小細胞肺癌具有極好的治療作用，可以明顯延長患者無進展生存期。比較2組患者不良反應的發(fā)生情況，觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹瀉、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、血小板減少、白細胞減少、肝功能受損的毒性反應相較于對照組并未有任何增加，即與鉑類藥物疊加使用不會增加化療藥物的不良反應，安全性好，非常適合非鱗型非小細胞癌患者的后期維持治療。

[1] FERLAY J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127: 2893-2917.

[2] 馬麗霞. 培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療二線晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2010, 5(10): 5-6.

[3] Yang J C. First-line pemetrexed plus cisplatin followed by gefitinib maintenance therapy versus gefitinibmonotherapy in East Asian never-smoker patients with locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer: final overall survival results from a randomized phase 3 study[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11: 370-379.

[4] 亓崠東, 徐建平, 朱禮陽, 等. EGFR基因突變在非小細胞肺癌胸水細胞塊中的檢測分析[J]. 貴州醫(yī)藥, 2017, 41(1): 3-5.

[5] Paz-Ares LG. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo imme- diately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2013, 31: 2895-2902.

[6] 姜金. 培美曲塞聯(lián)合鉑類對比吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的 meta 分析[J]. 中國肺癌雜志, 2011, 14(1): 43-48.

[7] 張茹霞, 蔡東焱, 吳小紅, 等. 多西他賽培美曲塞和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療晚期非小細胞肺癌的近期療效與安全性[J]. 中華腫瘤雜志, 2012, 34(11): 869-872.

[8] Scagliotti G. Treatment- by-histology interaction analyses in three phase III trials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): 64-70.

[9] Cheng Y. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations[J]. J Clin Oncol, 2016, 34: 3258-3266.

[10] 胡興勝. 培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)初治合順鉑治療晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究[J]. 中國肺癌雜志, 2012, 15(10): 569-575.

[11] 鄒茵. 培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J]. 重慶醫(yī)學, 2013, 42(16): 1878-1880.

[12] Boye M. First-line pemetrexed plus cisplatin followed by gefitinib maintenance therapy versus gefitinibmonotherapy in East Asian never-smoker patients with locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer: quality of life results from a randomized phase Ⅲ trial[J]. Clin Lung Cancer, 2016, 17: 150-160.

[13] 郟博. 應用培美曲塞為基礎(chǔ)方案化療的晚期非小細胞肺癌患者 EGFR 基因突變與生存的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2013, 93(46): 3659-3662.

[14] Niho S. Dose-escalation study of thoracic radiotherapy in combination with pemetrexed plus Cisplatin followed by pemetrexed consolidation therapy in Japanese patients with locally advanced nonsquamousnon- small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2013, 14(1): 62-69.

[15] 施勛. 培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效和安全性 [J]. 中華腫瘤雜志, 2013, 35(3): 221-223.

[16] 黃漢生. 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J]. 實用癌癥雜志, 2012, 27(5): 497-499.

[17] 唐金鳳. 培美曲塞聯(lián)合順鉑對晚期非小細胞肺癌的臨床效果比較[J]. 腫瘤藥學, 2012, 2(1): 44-47.

[18] Minami S. Pemetrexed as indispensable drug for the treatment of nonsquamous non-small cell lung cancer: the role in induction and maintenance therapy[J]. Can Cell Microenviron, 2014, 1: e157-e157.

[19] Masters G A. Systemic therapy for stage IV non-small- cell lung cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2015; 33: 3488-3515.

[20] Stinchcombe TE. Pemetrexed with platinum com- bination as a backbone for targeted therapy in non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2016, 17: 1-9.