張陽(yáng)海，李 永，曹 迪，魚(yú) 婷，高佳陽(yáng)，潘傳英

(西北農(nóng)林科技大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，陜西 楊凌 712100)

睪酮(testosterone, T)主要由雄性的睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cells, LCs)產(chǎn)生，由雌性的卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生，受下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)和許多細(xì)胞因子的調(diào)控。T對(duì)促進(jìn)性器官發(fā)育、精子發(fā)生和早期卵泡發(fā)育，以及維持第二性征等具有重要意義。T也參與其他組織器官的生理活動(dòng)，如維持骨量、保護(hù)神經(jīng)和心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)皮脂分泌等[1]。T水平異常可導(dǎo)致精子發(fā)生受阻、排卵障礙和體內(nèi)激素水平失衡，進(jìn)而誘發(fā)中老年男性遲發(fā)型性腺功能減退癥、雌性多囊卵巢綜合癥、骨質(zhì)疏松和痤瘡等疾病[2-5]。目前，針對(duì)這些疾病主要采用T補(bǔ)充療法和藥物抑制療法。雖然可以緩解癥狀，但也存在許多副作用[2,6]。因此，闡明T的來(lái)源途徑和作用機(jī)制，以找尋一種長(zhǎng)期有效又無(wú)毒副作用的治療方式，是當(dāng)前研究中亟待解決的問(wèn)題。目前，關(guān)于T的研究多在大鼠和小鼠等模式動(dòng)物上開(kāi)展，而哺乳動(dòng)物L(fēng)Cs分化發(fā)育的作用機(jī)理，以及T作用于生殖、骨骼、皮膚、心腦血管等系統(tǒng)的信號(hào)通路不甚清楚。為此，本文從LCs的分化和成熟、T的合成和合成調(diào)控以及T對(duì)動(dòng)物生殖與生長(zhǎng)發(fā)育的影響等方面進(jìn)行綜述，以期為T(mén)的進(jìn)一步研究提供參考。

1 睪丸間質(zhì)細(xì)胞的分化和成熟

在雄性睪丸中，合成和分泌睪酮的細(xì)胞稱(chēng)為L(zhǎng)Cs，由德國(guó)解剖學(xué)家Franz Leydig最早在大鼠睪丸間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)并命名[7]。哺乳動(dòng)物L(fēng)Cs分為兩種類(lèi)型，即胚胎期的胎兒型睪丸間質(zhì)細(xì)胞(fetal Leydig cells, FLCs)和出生后生成的成熟睪丸間質(zhì)細(xì)胞(adult Leydig cells, ALCs)[7]。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，F(xiàn)LCs的數(shù)量在出生后一周內(nèi)逐漸減少，僅一小部分存留于成年體內(nèi)；與此同時(shí)，ALCs代替FLCs成為最主要的睪酮合成細(xì)胞[7-8]。眾多研究表明，ALCs不是由FLCs直接分化形成。存在于睪丸間質(zhì)腔隙的睪丸間質(zhì)干細(xì)胞(stem Leydig cells, SLCs)才是ALCs真正的細(xì)胞來(lái)源[8-10]。迄今為止，科學(xué)家們對(duì)于FLCs和SLCs的細(xì)胞來(lái)源做了大量研究，提出了多種可能：前者包括神經(jīng)嵴細(xì)胞、體腔上皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞，后者包括血管平滑肌細(xì)胞和管周間質(zhì)細(xì)胞，但目前尚無(wú)確鑿證據(jù)表明其細(xì)胞來(lái)源[7,11]。

SLCs作為L(zhǎng)Cs的干細(xì)胞，主要起維持LCs數(shù)量的作用。因此，通過(guò)移植SLCs來(lái)治療T缺乏及其并發(fā)癥是目前最具前景的治療方法。2006年，Ge等[12]從7 d的大鼠睪丸中分離出了一類(lèi)具有自我更新和分化為L(zhǎng)Cs能力的細(xì)胞，并成功建立其培養(yǎng)體系，首次在大鼠上證實(shí)了SLCs的存在。Landreh等[13]從人睪丸中成功分離出睪丸管周細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)其具有SLCs的細(xì)胞特性。2011年，本課題組Yu等[14]成功從仔豬睪丸中分離得到豬SLCs，并建立其短期培養(yǎng)體系。迄今為止，相比于大鼠SLCs，其他哺乳動(dòng)物SLCs長(zhǎng)期培養(yǎng)體系還未完全建立[15]，SLCs的研究仍有很大的發(fā)展空間。

SLCs分化為ALCs需經(jīng)歷睪丸間質(zhì)祖細(xì)胞(progenitor Leydig cells, PLCs)和未成熟的睪丸間質(zhì)細(xì)胞(immature Leydig cells, ILCs)兩個(gè)過(guò)渡階段[11]。在該過(guò)程中，HPG軸協(xié)同IGF-1、PDGFa、TGFα等細(xì)胞因子共同調(diào)控LCs的增殖、分化和成熟，其中以垂體分泌的LH起主導(dǎo)作用[7，11]。在LCs成熟過(guò)程中，細(xì)胞體積逐漸增大，形態(tài)由梭形逐漸變?yōu)閳A形；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂滴含量減少，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量增多；細(xì)胞分化程度越來(lái)越高，類(lèi)固醇激素合成酶和相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增強(qiáng)。最終，在ALCs階段，促黃體素受體(luteinizing hormone recepter, LHR)和類(lèi)固醇激素合成酶的表達(dá)量達(dá)到頂峰[16]。

2 睪酮的合成與合成調(diào)控

T是雄性體內(nèi)最主要的性激素，以膽固醇為原料在LCs中合成。LH是T合成過(guò)程中主要的調(diào)節(jié)激素，通過(guò)激活cAMP和Ca2+這兩個(gè)信號(hào)分子，促進(jìn)T產(chǎn)生。T的合成同時(shí)受到FGFs、IGF-1、EFGα、TGFα和TGFβ等細(xì)胞因子的旁分泌作用。

2.1 睪酮的合成

ALCs是合成T最主要的細(xì)胞類(lèi)型，而PLCs和ILCs由于分化程度不高，類(lèi)固醇激素合成酶不能完全表達(dá)，故該階段主要生成其他雄激素代謝產(chǎn)物[11]。ALCs合成T主要包括三個(gè)步驟(圖1)[11,17-19]。

2.1.1 膽固醇從線(xiàn)粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到膜內(nèi) 細(xì)胞內(nèi)的膽固醇來(lái)源廣泛，可由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，也能由細(xì)胞內(nèi)的脂滴轉(zhuǎn)化得來(lái)；細(xì)胞外的低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)都可作為膽固醇的前體物質(zhì)，在人LCs中，細(xì)胞外的LDL通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，而嚙齒類(lèi)動(dòng)物主要通過(guò)B類(lèi)Ⅰ型清道夫受體(scavenger receptor B1, SRB1)將HDL轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)[18-19]。隨后，TSPO(translocator proteins)將膽固醇從線(xiàn)粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到膜內(nèi)；在此過(guò)程中，垂體釋放LH，促使類(lèi)固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein, StAR)表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。

2.1.2 膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮 膽固醇在線(xiàn)粒體內(nèi)膜的膽固醇側(cè)鏈裂解酶細(xì)胞色素P450(cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc)的催化下生成孕烯醇酮(pregnenolone，PREG)[11]。

2.1.3 PREG轉(zhuǎn)化為T(mén) PREG轉(zhuǎn)運(yùn)至光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后，被3β-HSD酶解為孕酮(progesterone)，隨后在17-20裂解酶細(xì)胞色素P450(17a-hydroxylase/17,20-lyase, P450c17)的作用下先后生成17-羥孕酮(17-OH-progesterone)和雄烯二酮(androstenedione)，后者經(jīng)17β-HSD的作用生成T[11]。

在該合成過(guò)程中還生成17-羥孕烯醇酮、脫氫表雄酮和雄烯二醇等中間產(chǎn)物，此處并未列出。

2.2 睪酮的合成調(diào)控

T的合成和分泌主要受HPG軸調(diào)節(jié)。垂體分泌LH，激活第二信使，動(dòng)員膽固醇生成T。除此之外，F(xiàn)GFs、IGF-1、TGFα、25-羥基膽固醇和TGFβ等細(xì)胞因子也能影響T合成。

圖1 ALCs中睪酮合成途徑[11,17-19]Fig.1 Biosynthesis pathway of testosterone in ALCs

下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)促使垂體釋放LH，LH與LCs細(xì)胞膜上的受體特異性結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，促使胞內(nèi)cAMP水平升高，激活PKA。隨后PKA通過(guò)基因作用促進(jìn)StAR表達(dá)，加速膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。Costa等[20]在小鼠中發(fā)現(xiàn)，LH可通過(guò)激活PKA和PKC，促使T型鈣離子通道開(kāi)放，使Ca2+大量涌入LCs細(xì)胞內(nèi)，影響T的合成。推測(cè)除cAMP以外，Ca2+也可能作為L(zhǎng)H調(diào)節(jié)T合成的第二信使。

T合成和分泌過(guò)程除了受經(jīng)典的LH調(diào)控以外，某些睪丸內(nèi)旁分泌因子和體內(nèi)其他激素也能影響T合成和分泌[8]，例如支持細(xì)胞(sertoli cells,SCs)能分泌FGFs、IGF-1、TGFα和EFGα等多種細(xì)胞因子參與T合成過(guò)程，其中IL-1α、生長(zhǎng)激素和胰島素可以通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-1的表達(dá)，間接影響T合成；巨噬細(xì)胞與LCs直接接觸或通過(guò)分泌25-羥基膽固醇和其他細(xì)胞因子，影響LCs正常發(fā)育和功能發(fā)揮。此外，TGFβ、IL-1、TNF-α、干擾素-γ等因子能抑制類(lèi)固醇激素合成酶的活性，從而減少T的生成[21]。而GnRH和內(nèi)皮素-1可與LCs細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，刺激Ca2+濃度升高，增強(qiáng)T生成能力[22]。除上述因子的調(diào)節(jié)作用以外，降鈣素、促腎上腺釋放激素等物質(zhì)也影響T合成，但其具體機(jī)制尚不清楚。

3 睪酮對(duì)生殖與生長(zhǎng)發(fā)育的影響

3.1 睪酮對(duì)生殖的影響

T作為哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的性激素之一，對(duì)維持雄性和雌性正常生殖功能具有重要意義。對(duì)雄性來(lái)說(shuō)，T在胚胎期影響胎兒性別分化，而在初情期后主要調(diào)控精子發(fā)生并維持雄性第二性征；對(duì)雌性來(lái)說(shuō)，T主要具有促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟和排卵的作用。

3.1.1 T對(duì)雄性生殖的作用 雄激素受體(androgen receptor, AR)屬于類(lèi)固醇激素核受體家族的一員，是T和雙氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT)發(fā)揮作用的中介物質(zhì)[1]。通過(guò)構(gòu)建敲除AR基因(AR knockout, ARKO)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸內(nèi)與精子發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)量改變，表現(xiàn)為生精障礙[23]，提示AR作為T(mén)功能發(fā)揮的中介物質(zhì)，對(duì)精子發(fā)生有著重要意義。目前生殖細(xì)胞(germ cells, GCs)上是否存在AR仍有爭(zhēng)議，但可以確定其對(duì)精子發(fā)生無(wú)影響[23]。而SCs、管周肌樣細(xì)胞(peritubular myoid cells, PMCs)和LCs中均證實(shí)存在AR表達(dá)，針對(duì)這些細(xì)胞類(lèi)型構(gòu)建的ARKO小鼠表現(xiàn)為精子發(fā)生受阻[24]，證實(shí)了T可通過(guò)AR作用于這些細(xì)胞，調(diào)控精子發(fā)生。

SCs的AR表達(dá)呈生精細(xì)胞發(fā)育階段依賴(lài)性調(diào)控[24-25]。SCs受T調(diào)節(jié)作用，分泌多種信號(hào)因子，為GCs的增殖分化提供支持和營(yíng)養(yǎng)作用。SC-ARKO小鼠表現(xiàn)為生精過(guò)程阻滯，精子缺失甚至不育[24]。SCs還可形成血睪屏障(blood-testis barrier, BTB)，使GCs免受外界不良環(huán)境的影響，為精子發(fā)生創(chuàng)造獨(dú)特環(huán)境[26]。而T可以調(diào)節(jié)BTB相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，維持BTB的完整性，保障精子正常發(fā)生[27]。

PMCs具有豐富的AR且持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)[24]。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)，PMC-ARKO小鼠精原細(xì)胞大量缺失，表明T可能作用于PMCs，間接維持精原干細(xì)胞數(shù)量。Norton等[29]研究表明，PMCs受T刺激，合成并分泌旁分泌因子(P-Mod-S)，以維持SCs正常功能，調(diào)控精子發(fā)生。Welsh等[30]還發(fā)現(xiàn)，PMC-ARKO小鼠LCs發(fā)育異常，提示PMCs也可能通過(guò)旁分泌作用影響LCs發(fā)育。

LCs不僅是合成和分泌T的細(xì)胞，也是T作用的靶細(xì)胞。O'Hara等[31]在LC-ARKO小鼠模型上發(fā)現(xiàn)LCs無(wú)法分化為ALCs，猜測(cè)T可能通過(guò)自分泌作用影響LCs發(fā)育。而在同樣的研究模型上還發(fā)現(xiàn)LCs合成的類(lèi)固醇合成酶類(lèi)減少[23]，表明缺乏T會(huì)影響自身的合成量。目前所知有兩條通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔糜贖PG軸從而抑制T自身生成水平的途徑[7]：當(dāng)睪丸內(nèi)睪酮水平過(guò)高時(shí)，T反作用于下丘腦，促使GnRH釋放，影響LH和促卵泡素(follicle-stimulating hormone, FSH)，一方面，LH直接作用于LCs，減少睪酮的生成；另一方面，F(xiàn)SH促使SCs釋放雄激素結(jié)合蛋白(androgen binding protein, ABP)，ABP可與T結(jié)合，減弱T活性，從而達(dá)到控制局部T水平的作用。

因此，睪酮能調(diào)控SCs、PMCs、LCs等細(xì)胞，發(fā)揮正常功能，促進(jìn)精子發(fā)生相關(guān)蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)，維持雄性正常生殖活動(dòng)。目前，除T與AR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的基因作用研究較為透徹外，其余兩條非基因組作用仍存在疑點(diǎn)。例如，除SCs細(xì)胞，該途徑是否在其他細(xì)胞中也同樣適用；被T激活的Erk是否能直接調(diào)控ARE影響基因轉(zhuǎn)錄；以及在Ca2+通路中是否與T結(jié)合的膜受體為G蛋白偶聯(lián)受體等，這些問(wèn)題仍有待進(jìn)一步研究。

3.1.2 睪酮對(duì)雌性生殖的作用 在雌性卵巢中，T受LH調(diào)控生成于卵泡膜細(xì)胞，隨后進(jìn)入顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化為E[32]。Sen等[33]通過(guò)基因敲除手段，去除雌性小鼠卵巢AR，結(jié)果顯示卵泡發(fā)育受損，提示T能結(jié)合AR調(diào)控卵泡細(xì)胞發(fā)育。AR在卵泡發(fā)育早期表達(dá)量較高，之后隨著卵泡發(fā)育逐漸減少，表明T可能只參與早期卵泡發(fā)育階段[32]。T主要通過(guò)增加卵巢內(nèi)促卵泡素受體(follicle- stimulating hormone recepter, FSHR)、IGF-1及其受體的表達(dá)，提高FSH和IGF-1活性，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育[34-35]。此外，T對(duì)維持子宮內(nèi)膜組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和乳腺發(fā)育也起著重要作用[36-37]。

適量的T能促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，但水平過(guò)高可能會(huì)引發(fā)雌性生殖疾病[3]。多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種常見(jiàn)的排卵障礙疾病，臨床表現(xiàn)為卵泡發(fā)育障礙、高雄激素血癥和胰島素抵抗[38]。近年來(lái)，針對(duì)PCOS提出的“胎兒期編程學(xué)說(shuō)”可作為T(mén)水平過(guò)高引發(fā)PCOS的證據(jù)之一，即胎兒在母體T高水平環(huán)境的刺激下，改變T合成相關(guān)物質(zhì)的表達(dá)，最終引起一系列PCOS臨床表現(xiàn)[39]。高水平T導(dǎo)致PCOS的作用機(jī)制可能為：①調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)某些細(xì)胞因子的表達(dá)，影響卵巢正常生理功能[38]；②刺激FSHR大量表達(dá)，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞過(guò)早增殖、卵泡提前發(fā)育，使卵泡未完全發(fā)育成熟就已發(fā)生閉鎖[38]；③早期卵泡發(fā)育過(guò)快，可供選擇的優(yōu)勢(shì)卵泡太多而發(fā)生紊亂，導(dǎo)致大量卵泡處于生長(zhǎng)停滯期[40]。

3.2 睪酮對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響

T作為哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的激素，除了發(fā)揮與生殖相關(guān)作用以外，還廣泛參與機(jī)體各項(xiàng)生命活動(dòng)，對(duì)蛋白質(zhì)合成、骨量維持、皮脂分泌、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的保護(hù)等方面有重要意義[1]。

T對(duì)骨量維持十分重要，一方面能通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化發(fā)育來(lái)維持骨骼生長(zhǎng)，另一方面能抑制骨吸收，改善骨質(zhì)疏松[4]。中老年男性由于T水平低下，容易引起骨質(zhì)疏松，使骨折發(fā)生率升高[4]。Gill等[41]研究發(fā)現(xiàn)，T能提高大鼠骨細(xì)胞中TGFβ的水平，從而維持骨量平衡。Huang等[42]研究表明，ARKO小鼠抑制了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)向成骨細(xì)胞分化的能力，但促進(jìn)了BMSCs脂肪形成，這可能是由于T結(jié)合AR后調(diào)節(jié)IGF導(dǎo)致的。Steffens等[43]通過(guò)抑制大鼠T生成，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)目增多；而對(duì)照組補(bǔ)充T后，破骨細(xì)胞數(shù)目呈T劑量依賴(lài)性減少，證實(shí)了T能維持骨量平衡。Finkelstein等[44]對(duì)抑制E水平的男性采用T補(bǔ)充治療后，仍無(wú)法改善其骨質(zhì)疏松癥狀，表明在性激素T和E中，后者可能在成年男性骨代謝中占主導(dǎo)地位。此外，TNF、IL等細(xì)胞因子也參與T調(diào)節(jié)骨細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程，但具體作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議[43]。

T能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)患有神經(jīng)性退行疾病的老年人進(jìn)行T補(bǔ)充治療，患者的記憶力和認(rèn)知水平明顯得到提高[45]。Li等[46]在雄性SAMP8小鼠上發(fā)現(xiàn)，T可以上調(diào)海馬神經(jīng)元細(xì)胞SYN的表達(dá)，猜測(cè)可能對(duì)改善認(rèn)知能力有幫助；洪雷等[47]研究發(fā)現(xiàn)，生理水平的T能提高亞急性衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，這可能是通過(guò)改善海馬CA1區(qū)形態(tài)和神經(jīng)元數(shù)量實(shí)現(xiàn)的；而Qiu等[48]研究表明，T能調(diào)控成年雄性小鼠海馬區(qū)SRC-1的表達(dá)，猜測(cè)可能也與學(xué)習(xí)記憶能力的改善有關(guān)。2015年，Bing等[49]研究報(bào)道，DHT可以通過(guò)PI3K/Akt途徑上調(diào)seladin-1、bcl-xl等表達(dá)，減少bax表達(dá)量，從而顯著降低了大鼠c6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡率，最終發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，T的腦保護(hù)作用還涉及抗自由基、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)元毒性易感性等多種機(jī)制，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，還需進(jìn)行長(zhǎng)期深入的研究。

T能通過(guò)基因作用和非基因作用介導(dǎo)心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等心血管系統(tǒng)主要功能細(xì)胞，參與心血管疾病的調(diào)節(jié)[50]。Nheu等[51]發(fā)現(xiàn)，T能激活內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt、ERK1/2等信號(hào)途徑，磷酸化eNOS，促進(jìn)NO合成。Deenadayalu等[52]以豬冠狀動(dòng)脈為試驗(yàn)材料，發(fā)現(xiàn)T可以刺激冠脈平滑肌合成NO，促進(jìn)cGMP生成并激活PKG，從而舒張血管。此外，T還可以抑制血壓、血脂和血糖的升高，改善內(nèi)皮損傷、細(xì)胞增殖遷移能力減弱、血管衰老等心血管疾病，對(duì)心血管系統(tǒng)起到一定的保護(hù)作用。但T在心血管疾病中的作用是復(fù)雜且有爭(zhēng)議的，許多病理機(jī)制尚未完全闡明，仍需深入研究。

皮膚可表達(dá)AR和多種類(lèi)固醇激素合成酶。相對(duì)于其他皮膚結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，皮脂腺和毛囊對(duì)雄激素敏感度更高，更易引起皮膚病的發(fā)生。在痤瘡患者中測(cè)得AR和5α-還原酶表達(dá)量最高，使得T更多的向活性更強(qiáng)的DHT轉(zhuǎn)化，刺激皮脂過(guò)度分泌，更易引發(fā)痤瘡。痤瘡發(fā)病的作用機(jī)制尚不明確，猜測(cè)可能是T通過(guò)影響FGFR2[5]、IGF-1[53-54]和TNFα等[55]細(xì)胞因子，增強(qiáng)皮脂分泌水平。而在皮膚的毛囊細(xì)胞中，T和DHT會(huì)導(dǎo)致毛囊縮小，毛發(fā)周期縮短，最終形成雄激素源性脫發(fā)(AGA)。毛發(fā)生長(zhǎng)周期復(fù)雜，受TGFβ-1、TGFβ-2、DKK-1和IGF-1等細(xì)胞因子調(diào)控，T和DHT可以誘導(dǎo)上述因子表達(dá)，影響毛發(fā)生長(zhǎng)[56]。此外，Kretzchumar等[57]發(fā)現(xiàn)，AR可能通過(guò)β-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào)通路，參與毛囊發(fā)育和皮脂腺分化。

T能廣泛參與機(jī)體生命代謝活動(dòng)，除了對(duì)骨骼、腦組織、心血管系統(tǒng)和皮膚等有影響以外，還能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、影響糖脂代謝和維生素表達(dá)，并產(chǎn)生免疫抑制作用。T可以改變某些因子分泌，影響細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和凋亡。但在不同組織器官參與調(diào)節(jié)的因子不同，導(dǎo)致T對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制可能有著多種實(shí)驗(yàn)結(jié)論；即使是同種因子，其發(fā)揮的作用可能也不同。目前的研究不能完全解釋T的作用機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究。

4 問(wèn)題與展望

雄性LCs受HPG軸調(diào)控，合成并分泌T；T通過(guò)與AR結(jié)合的基因調(diào)控或其他非基因調(diào)控，影響動(dòng)物生殖和生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中P-Mod-S、IGF、NO等物質(zhì)的表達(dá)。因此，LCs和T的正常功能發(fā)揮，對(duì)保障動(dòng)物健康有重要意義。但迄今為止，LCs分化發(fā)育的調(diào)控，以及T影響動(dòng)物體內(nèi)各組織器官的作用機(jī)制還未研究清楚。例如：①SLCs作為L(zhǎng)Cs的前體細(xì)胞，其起源和長(zhǎng)期培養(yǎng)體系尚未完全建立；②LCs的分化發(fā)育及合成T的過(guò)程，受多種激素和因子的影響，是十分復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)。但先前的研究并未完全闡明該調(diào)控系統(tǒng)，且某些尚未研究的物質(zhì)可能也參與其中；③T調(diào)控生殖細(xì)胞和其他體細(xì)胞的信號(hào)通路眾多，包括T的基因作用和非基因作用，涉及AR、Erk、CREB、Ca2+等多種物質(zhì)參與。目前，對(duì)該方面研究還不夠清楚，T在其中所扮演的角色還有待查明。因此，關(guān)于T的作用機(jī)制還需科學(xué)家們繼續(xù)補(bǔ)充完善，以期為研究T和相關(guān)生理過(guò)程提供參考資料。

[1] DAVEY R A, GROSSMANN M.Androgen receptor structure,function and biology:from bench to bedside[J].The Clinical Biochemist Reviews,2016,37(1):3-15.

[2] BAAS W, K? HLER T S.Testosterone replacement therapy and voiding dysfunction[J]. Translational Andrology and Urology,2016,5(6):890-897.

[3] SEN A, PRIZANT H, LIGHT A, et al.Androgens regulate ovarian follicular development by increasing follicle stimulating hormone receptor and microRNA-125b expression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(8):3 008-3 013.

[4] VANDERSCHUEREN D, LAURENT M R, Claessens F, et al.Sex steroid actions in male bone[J]. Endocrine Reviews,2014,35(6):906-960.

[5] MELNIK B C.Role of FGFR2-signaling in the pathogenesis of acne[J].Dermato-Endocrinology, 2009,1(3):141-156.

[6] ANAISSIE J, ROBERTS N H, WANG P, et al.Testosterone replacement therapy and components of the metabolic syndrome[J].Sexual Medicine Reviews,2017,5(2):200-210.

[7] POTTER S J, KUMAR D L, DE FALCO T.Origin and Differentiation of Androgen-Producing Cells in the Gonads[J].Results and Problems in Cell Differentiation,2016,58:101-134.

[8] WEN Q, CHENG C Y, LIU Y X.Development, function and fate of fetal Leydig cells[J]. Seminars in Cell & Developmental Biology,2016,59:89-98.

[9] KAFTANOVSKAYA E M, LOPEZ C, FERGUSON L, et al.Genetic ablation of androgen receptor signaling in fetal Leydig cell lineage affects Leydig cell functions in adult testis[J].Faseb Journal,2015,29(6):2 327-2 337.

[10] SHIMA Y, MATSUZAKI S, MIYABAYASHI K, et al.Fetal leydig cells persist as an androgen-independent subpopulation in the postnatal testis[J].Molecular Endocrinology, 2015,29(11):1 581-1 593.

[11] TEERDS K J, HUHTANIEMI I T.Morphological and functional maturation of Leydig cells: from rodent models to primates[J].Human Reproduction Update,2015,21(3):310-328.

[12] GE R S, DONG Q, SOTTAS C M, et al.In search of rat stem Leydig cells: identification, isolation, and lineage-specific development[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2006,103(8):2 719-2 724.

[13] LANDREH L, SPINNLER K, SCHUBERT K, et al.Human testicular peritubular cells host putative stem Leydig cells with steroidogenic capacity[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2014,99(7):1 227-1 235.

[14] YU S, ZHANG P, DONG W, et al.Identification of stem leydig cells derived from pig testicular interstitium[J].Stem Cells International,2017;2017:2740272.

[15] 于帥,張陽(yáng)海,潘傳英.睪丸間質(zhì)干細(xì)胞增殖分化及其調(diào)控[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2017,33(1):30-37.

[16] CHEN H, GE R S, ZIRKIN B R.Leydig cells: From stem cells to aging[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2009,306(1/2):9-16.

[17] LEE J, TONG T, DUAN H, et al.Regulation of StAR by the N-terminal domain and coinduction of SIK1 and TIS11b/Znf36l1 in single cells[J].Frontiers in Neuroendocrinology, 2016,7:107.

[18] SHEN W J, AZHAR S, KRAEMER F B.ACTH regulation of adrenal SR-B1[J].Frontiers in Endocrinology,2016,7:42.

[19] MILLER W L, BOSE H S.Early steps in steroidogenesis: intracellular cholesterol trafficking[J]. Journal of Lipid Research,2011,52(12):2 111-2 135.

[20] COSTA R R, REIS R I, AGUIAR J F, et al.Luteinizing hormone (LH) acts through PKA and PKC to modulate T-type calcium currents and intracellular calcium transients in mice Leydig cells[J].Cell Calcium,2011,49(3):191-199.

[21] HALES D B.Testicular macrophage modulation of Leydig cell steroidogenesis[J].Journal of Reproductive Immunology,2002,57(1/2):3-18.

[22] 徐文丹,代曉南,崔毓桂.睪丸雄激素合成的調(diào)節(jié)機(jī)制及其研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2014,33(6):428-433.

[23] CHANG C, LEE S O, WANG R S, et al.Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells[J].Biology of Reproduction,2013,89(1):21.

[24] SMITH L B, WALKER W H.The regulation of spermatogenesis by androgens[J].Seminars in Cell & Developmental Biology,2014,30:2-13.

[25] LUCAS T F, NASCIMENTO A R, PISOLATO R, et al.Receptors and signaling pathways involved in proliferation and differentiation of Sertoli cells[J].Spermatogenesis,2014,4:e28138.

[26] JIANG X H, BUKHARI I, ZHENG W, et al.Blood-testis barrier and spermatogenesis: lessons from genetically-modified mice[J].Asian Journal of Andrology,2014,16(4):572-580.

[27] LIE P P, CHENG C Y, MRUK D D.Signalling pathways regulating the blood-testis barrier[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2013,45(3):621-625.

[28] CHEN L Y, BROWN P R, WILLIS W B, et al.Peritubular myoid cells participate in male mouse spermatogonial stem cell maintenance[J].Endocrinology,2014,155(12):4 964-4 974.

[29] NORTON J N, SKINNER M K.Regulation of Sertoli cell differentiation by the testicular paracrine factor PModS: potential role of immediate-early genes[J].Molecular Endocrinology,1992,6(12):2 018-2 026.

[30] WELSH M, MOFFAT L, BELLING K, et al.Androgen receptor signalling in peritubular myoid cells is essential for normal differentiation and function of adult Leydig cells[J].International Journal of Andrology,2012,35(1):25-40.

[31] O'HARA L, MCLNNES K, SIMITSIDELLIS I, et al.Autocrine androgen action is essential for Leydig cell maturation and function, and protects against late-onset Leydig cell apoptosis in both mice and men[J].FASEB Journal,2015,29(3):894-910.

[33] SEN A, HAMMES S R.Granulosa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function[J].Molecular Endocrinology,2010,24(7):1 393-1 403.

[34] DU X, LI Q, PAN Z, et al.Androgen receptor and miRNA-126*axis controls follicle-stimulating hormone receptor expression in porcine ovarian granulosa cells[J].Reproduction,2016,152(2):161-169.

[35] KNAPCZYK-STWORA K, GRZESIAK M, DUDA M, et al.Effect of flutamide on folliculogenesis in the fetal porcine ovary--regulation by Kit ligand/c-Kit and IGF1/IGF1R systems[J].Animal Reproduction Science,2013,142(3-4):160-167.

[36] GIBSON D A, SIMITSIDELLIS I, COUSINS F L, et al.Intracrine androgens enhance decidualization and modulate expression of human endometrial receptivity genes[J].Scientific Reports,2016,28;6:19970.[2016-12-17].doi:10.1038/strep19970.

[37] HICKEY T E, ROBINSON J L, CARROLL J S, et al.Minireview: The androgen receptor in breast tissues: growth inhibitor, tumor suppressor, oncogene?[J].Molecular Endocrinology,2012,26(8):1 252-1 267.

[38] DUMESIC D A, RICHARDS J S.Ontogeny of the ovary in polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility,2013,100(1):23-38.

[39] JAHROMI M S, TEHRANI F R, Noroozzadeh M, et al.Elevated expression of steroidogenesis pathway genes; CYP17, GATA6 and StAR in prenatally androgenized rats[J].Gene,2016,593(1):167-171.

[40] 郭保平,徐明龍,胡進(jìn),等.DHEA誘導(dǎo)雌性大鼠PCOS模型早期性器官及其相關(guān)激素變化的研究[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào),2015,46(8):1 348-1 355.

[41] GILL R K, TURNER R T, WRONSKI T J, et al.Orchiectomy markedly reduces the concentration of the three isoforms of transforming growth factor beta in rat bone, and reduction is prevented by testosterone[J].Endocrinology,1998,139(2):546-550.

[42] HUANG C K, LAI K P, LUO J, et al.Loss of androgen receptor promotes adipogenesis but suppresses osteogenesis in bone marrow stromal cells[J].Stem Cell Research,2013,11(2):938-950.

[43] STEFFENS J P, COIMBRA L S, ROSSA C Jr, et al.Androgen receptors and experimental bone loss - an in vivo and in vitro study[J].Bone,2015,81:683-690.

[44] FINKELSTEIN J S, LEE H, LEDER B Z, et al.Gonadal steroid-dependent effects on bone turnover and bone mineral density in men[J].The Journal of Clinical Investigation,2016,126(3):1 114-1 125.

[45] KAWATO S.Role of androgen in the elderly. Modulation of synaptic plasticity by brain-synthesized androgens[J].Clinical Calcium2013,23(8):1 141-1 150.

[46] LI S, KANG L, ZHANG Y, et al.Detecting the presence of hippocampus membrane androgen receptors in male SAMP8 mice and their induced synaptic plasticity[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2015,414:82-90.

[47] 洪雷,吳賽珠,邢曉雯,等.生理水平的雄激素對(duì)亞急性衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2010,12(4):344-347.

[48] QIU L, ZHAO Y, GUO Q, et al.Dose-dependent regulation of steroid receptor coactivator-1 and steroid receptors by testosterone propionate in the hippocampus of adult male mice[J].The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2016,156:23-31.

[49] BING L, WU J, ZHANG J, et al.DHT inhibits the Abeta25-35-induced apoptosis by regulation of seladin-1, survivin, XIAP, bax, and bcl-xl expression through a rapid PI3-K/Akt signaling in C6 glial cell lines[J].Neurochemical Research,2015,40(1):41-48.

[50] FORADORI C D, WEISER M J, HANDA R J.Non-genomic actions of androgens[J].Frontiers in Neuroendocrinology,2008,29(2):169-181.

[51] NHEU L, NAZARETH L, XU G Y, et al.Physiological effects of androgens on human vascular endothelial and smooth muscle cells in culture[J].Steroids,2011,76(14):1 590-1 596.

[52] DEENADAYALU V, PUTTABYATAPPA Y, LIU A T, et al.Testosterone-induced relaxation of coronary arteries: activation of BKcachannels via the cGMP-dependent protein kinase[J].American Journal of Physiology.Heart and Circulatory Physiology,2012,302(1):H115-H123.

[53] ZHOU B R, HUANG Q H, XU Y, et al.Dihydrotestosterone induces SREBP-1 expression and lipogenesis through the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway in HaCaT cells[J].Lipids in Health and Disease,2012,11:156.

[54] KIM H J, KOBAYASHI M, SASAKI T, et al.Overexpression of FoxO1 in the hypothalamus and pancreas causes obesity and glucose intolerance[J].Endocrinology,2012,153(2):659-671.

[55] 單雨婷,路永紅,杜秀君,等.雄激素及雄激素受體在痤瘡發(fā)病中的作用[J].皮膚病與性病,2016,38(2):108-112.

[56] INUI S, ITAMI S.Androgen actions on the human hair follicle: perspectives[J].Experimental Dermatology,2013,22(3):168-171.

[57] KRETZSCHMAR K, COTTLE D L, SCHWEIGER P J, et al.The androgen receptor antagonizes wnt/beta-catenin signaling in epidermal stem cells[J].The Journal of Investigative Dermatology,2015,135(11):2 753-2 763.