唐婭輝，曾貴榮，吳莉峰，王宇紅，姜德建,*

(1. 湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，長(zhǎng)沙 410208； 2. 湖南省藥物安全評(píng)價(jià)研究中心，新藥藥效與安全評(píng)價(jià)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410331)

Conflict of interest statement: We declare that we have no conflict of interest statement.

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression, PPD)是指產(chǎn)婦從開始分娩到產(chǎn)后出現(xiàn)的一系列抑郁癥狀，如悲傷、沮喪、哭泣、易激怒、煩躁、對(duì)生活缺乏信心等，嚴(yán)重者甚至有自殺或殺嬰傾向。PPD發(fā)病與社會(huì)心理因素和生物因素相關(guān)，發(fā)病率約為10%～15%。相關(guān)研究表明女性在產(chǎn)后幾周、幾個(gè)月或者幾年內(nèi)出現(xiàn)焦慮或者抑郁癥狀的比例相比與其它時(shí)期顯著增高，十個(gè)婦女中至少有一個(gè)會(huì)發(fā)生產(chǎn)后焦慮或者抑郁癥狀，且產(chǎn)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)病率最高[1-2]。相較單純抑郁癥，PPD由于疾病的復(fù)雜多變和產(chǎn)后分娩所處的特殊時(shí)期使其在動(dòng)物模型和行為學(xué)評(píng)價(jià)上存在較大差異。本文對(duì)產(chǎn)后抑郁動(dòng)物模型以及其行為學(xué)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行綜述。

1 產(chǎn)后抑郁癥動(dòng)物模型

1.1 應(yīng)激模型

1.1.1 慢性社會(huì)應(yīng)激(chronic social stress, CSS)模型

社會(huì)應(yīng)激是產(chǎn)后抑郁發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，孕婦在妊娠期間或者產(chǎn)后遭受CSS常常會(huì)表現(xiàn)出對(duì)幼崽缺乏關(guān)愛、焦慮、快感缺乏[3-4]。Nephew等[5-6]通過多次雄性入侵實(shí)驗(yàn)，母鼠出現(xiàn)對(duì)幼崽的關(guān)愛減少，不撫養(yǎng)幼崽甚至出現(xiàn)殺死幼崽的行為，表明社會(huì)應(yīng)激能夠引起產(chǎn)后抑郁。CSS模型常常與其他刺激(束縛、電擊等)一起用來誘導(dǎo)建立產(chǎn)后抑郁模型。

1.1.2 獲得性無助(learned helplessness, LH)模型

LH是基于抑郁癥的某些主要特征建立的一種評(píng)價(jià)抗抑郁藥的動(dòng)物模型，并廣泛應(yīng)用于抑郁癥的研究[7]。通過給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)非控制性的令其厭惡的刺激(如電擊)，經(jīng)多次處理后，即便將其放入可逃避性的環(huán)境中，也呈現(xiàn)出逃避(或操作)行為缺失。Williams[8]在LH實(shí)驗(yàn)前24 h和LH實(shí)驗(yàn)后24、72 h通過觀察產(chǎn)后母鼠的行為學(xué)以及對(duì)幼崽的關(guān)愛行為，表明LH可能是一個(gè)有效的產(chǎn)后抑郁癥的模型。近年來Kurata等[9]通過觀察產(chǎn)后大鼠在非控制性連續(xù)刺激后，母鼠減少對(duì)幼崽的主動(dòng)護(hù)理時(shí)間及在強(qiáng)迫游泳檢測(cè)(forced swimming test, FST)和空?qǐng)鰴z測(cè)(open filed test, OFT)中的行為學(xué)改變，進(jìn)一步說明LH可用于產(chǎn)后抑郁模型的研究。因此，LH可以作為產(chǎn)后抑郁模型的有效手段。

1.1.3 妊娠應(yīng)激模型(gestational stress models)

為確保后代的存活和哺育, 妊娠期和產(chǎn)后生殖激素分泌的共同特征是使孕婦保持心態(tài)平和以及減少孕婦應(yīng)激反應(yīng), 但同時(shí)也從側(cè)面反應(yīng)出妊娠期更易于出現(xiàn)心境障礙[10-11]。妊娠期婦女遭受慢性應(yīng)激可導(dǎo)致子代的血壓增高，HPA 軸的某些負(fù)反饋功能調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而在成年后出現(xiàn)抑郁樣行為表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為妊娠應(yīng)激會(huì)增加杏仁核基底外側(cè)核樹突棘密度，同時(shí)認(rèn)為內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)-伏隔核(mPFC-NAc)通路組織結(jié)構(gòu)變化可能是該應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)后抑郁的基礎(chǔ)[12]。常用的妊娠應(yīng)激有束縛、禁食禁水、濕籠等。相比于其他非社會(huì)應(yīng)激造模，該模型與人類產(chǎn)后抑郁發(fā)生情形更貼切，適用于研究妊娠期對(duì)于產(chǎn)后抑郁作用機(jī)制的研究。

1.1.4 母子分離模型(maternal separation models, MS)

MS是研究早期應(yīng)激的經(jīng)典動(dòng)物模型，持續(xù)的MS會(huì)使幼崽在成年后的活躍程度、焦慮水平、探索能力以及記憶水平發(fā)生變化[13-14]。MS的一般操作是在幼崽出生后的2～14 d，每天將幼崽與母鼠分離3小時(shí)。有研究表明MS會(huì)使幼崽在成年后發(fā)生精神類疾病的可能性顯著增高[15]。MS不僅對(duì)后代產(chǎn)生影響，同時(shí)對(duì)其母鼠也產(chǎn)生影響。長(zhǎng)時(shí)間的MS將使母鼠感到獲得性無助，顯現(xiàn)出抑郁樣行為，并且使母鼠血漿中皮質(zhì)醇(CORT)增加。研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)間間隔(15 min)的MS能增加母鼠對(duì)幼崽的關(guān)愛行為，長(zhǎng)時(shí)間間隔(>3 h)的長(zhǎng)期MS能引起母鼠的應(yīng)激反應(yīng)，降低母鼠對(duì)幼崽的關(guān)愛行為[16, 17]。該模型的優(yōu)點(diǎn)是采用心理和社會(huì)壓力應(yīng)激，更好的模仿人類產(chǎn)后抑郁往往伴隨社會(huì)關(guān)系破壞或改變。

1.1.5 母體免疫激活(maternal immune activation, MIA)模型

激活嚙齒動(dòng)物母體的免疫系統(tǒng)，可引起子代大鼠大腦與行為學(xué)異常，表明懷孕期間母體感染與后代出現(xiàn)精神類疾病的機(jī)率增加存在相關(guān)性[18]。通過給懷孕15 d大鼠注射可導(dǎo)致孕鼠子宮內(nèi)應(yīng)激的一種免疫刺激劑多聚胞嘧啶核苷酸(polyriboinosinic polyribocytidylic acid，poly l:C，4 mg/kg)，然后在母鼠產(chǎn)后兩周內(nèi)對(duì)其每天進(jìn)行3 h母子分離的早期應(yīng)激，檢測(cè)雌性幼崽成年懷孕后的母性行為[19]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與沒有遭受早期應(yīng)激的產(chǎn)后大鼠相比，MIA大鼠在產(chǎn)后2、4、6 d筑巢行為減少。MIA可以作為PPD有效模型工具。

1.2 激素誘導(dǎo)模型

1.2.1 激素停撤模型(hormone withdrawal models)

產(chǎn)婦分娩后，高水平的雌二醇(E2)和孕酮(P)在幾天內(nèi)顯著下降，這些生殖激素的快速下降會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦情緒變化，暗示生殖激素對(duì)產(chǎn)后抑郁的產(chǎn)生具有重要作用[20-22]。Bloch等[23]對(duì)有產(chǎn)后抑郁癥病史的婦女給予八周超常規(guī)劑量的E2和孕激素并突然停撤，婦女出現(xiàn)抑郁樣癥狀。該模型的一般方法是對(duì)雌性大鼠進(jìn)行去勢(shì)，術(shù)后外源性持續(xù)注射不同比例生殖激素以保持大鼠正常“妊娠狀態(tài)”下的E2、P分泌水平，于術(shù)后第24天(生產(chǎn)第一天)突然停撤注射。激素停撤模型可以捕獲在妊娠和哺乳期激素波動(dòng)對(duì)情緒的負(fù)面影響，可用于產(chǎn)后激素波動(dòng)對(duì)產(chǎn)后抑郁癥作用機(jī)制的研究。

1.2.2 高皮質(zhì)醇模型(corticosterone treatment models)

海馬損傷是抑郁癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，眾多研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠保護(hù)海馬，而皮質(zhì)醇是引起海馬損傷的重要因素，因此維持正常的雌激素與皮質(zhì)醇的分泌至關(guān)重要[24]。Brummelte等[25, 26]通過在母鼠妊娠期期間、產(chǎn)后或者橫跨妊娠期和產(chǎn)后，皮下給予母鼠低劑量(10 mg/kg)或高劑量(40 mg/kg)的CORT，與正常組比較發(fā)現(xiàn)給予高劑量CORT會(huì)使母鼠體重和對(duì)幼崽的主動(dòng)看護(hù)減少(離窩時(shí)間延長(zhǎng)，哺乳時(shí)間減短)，在FST和OFT中出現(xiàn)抑郁樣行為。另外，妊娠期或產(chǎn)后給予持續(xù)高水平的CORT會(huì)減少產(chǎn)后母鼠海馬齒狀回內(nèi)細(xì)胞的增值和樹突復(fù)雜性[27]。該模型的一般操作是在母鼠產(chǎn)后2～24 d，每天每只皮下注射CORT。相比其他物理或社會(huì)應(yīng)激模型，其優(yōu)勢(shì)是避免了母子分離等對(duì)后代暴露的影響，使母鼠在一個(gè)可控的激素水平里,個(gè)體差異性更小。

1.3 轉(zhuǎn)基因抑郁動(dòng)物模型

轉(zhuǎn)基因抑郁動(dòng)物模型存在模型穩(wěn)定個(gè)體差異小的優(yōu)點(diǎn)，使得其在抑郁模型中運(yùn)用越來越廣泛。目前轉(zhuǎn)基因抑郁大鼠有WistarKyoto(WKY) 大鼠、FlindersResistantline(FRL) 大鼠、TryonMazeDull(TMD)大鼠、FawnHooded(FH)等[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)FRL大鼠會(huì)表現(xiàn)出異常的母性行為，如照顧和舔舐幼崽的行為減少，潛伏期增加，這可能源于其快感的缺失[30]。Braw等[31]對(duì)FRL母鼠和FRL母鼠進(jìn)行母性行為比較，發(fā)現(xiàn)WKY母鼠的母性行為模式與FRL母鼠相比幾乎完全對(duì)立，F(xiàn)RL母鼠更傾向于降低對(duì)幼崽的關(guān)愛行為。除了選擇性轉(zhuǎn)基因抑郁動(dòng)物外，其他轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(如C57/BL6、BALB/c)在母性行為方面的表現(xiàn)也越來越受到重視。

2 行為學(xué)評(píng)價(jià)方法

PPD的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法主要有糖水偏愛檢測(cè)、空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)、行為絕望檢測(cè)(強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn))、灑水實(shí)驗(yàn)、新奇抑制攝食、對(duì)幼崽的關(guān)愛行為檢測(cè)以及筑巢實(shí)驗(yàn)等。

2.1 糖水偏愛檢測(cè)(sucrose preference test, SPT)

快感缺失被認(rèn)為是抑郁癥的核心臨床癥狀之一，主要表現(xiàn)對(duì)快樂刺激的反應(yīng)缺失或體驗(yàn)快樂的能力下降[32]。糖水偏愛實(shí)驗(yàn)根據(jù)動(dòng)物對(duì)甜味的偏好習(xí)性而設(shè)計(jì)，當(dāng)動(dòng)物出現(xiàn)糖水偏愛指數(shù)降低時(shí)，認(rèn)為動(dòng)物表現(xiàn)抑郁樣行為[33]。實(shí)驗(yàn)分為訓(xùn)練期和測(cè)試期，訓(xùn)練期使動(dòng)物適應(yīng)蔗糖飲水，第1天給予動(dòng)物兩瓶1%～2%蔗糖水，第2天給予動(dòng)物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測(cè)試前禁食禁水，測(cè)試期給予每只動(dòng)物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測(cè)試結(jié)束計(jì)算動(dòng)物的總液體消耗量、糖水消耗量、純水消耗量和糖水偏愛指數(shù)(糖水偏愛指數(shù)=糖水消耗/總液體消耗 × 100%)[34]。

2.2 空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)(open filed test, OFT)

OFT用于評(píng)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新環(huán)境中的肢體活動(dòng)性、探索興趣及焦慮水平[35]?，F(xiàn)多運(yùn)用空?qǐng)鲇?jì)算機(jī)圖像實(shí)時(shí)檢測(cè)分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)[36]。具體方法為將動(dòng)物至于空?qǐng)鰷y(cè)試裝置內(nèi)，適應(yīng)幾分鐘后，檢測(cè)動(dòng)物數(shù)分鐘內(nèi)大鼠活動(dòng)次數(shù)、總路程、平均速度、中央?yún)^(qū)運(yùn)動(dòng)比率等指標(biāo)，記錄動(dòng)物的自主活動(dòng)能力[37]。在每只大鼠完成實(shí)驗(yàn)后，清理曠場(chǎng)箱內(nèi)的殘留物，清除上一只大鼠的氣味，防止影響下一只大鼠的相關(guān)行為。

2.3 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swimming test, FST)

FST是一種“行為絕望”測(cè)試，常通過動(dòng)物的行為絕望水平評(píng)估實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁樣行為[38]。大鼠靜止飄浮時(shí)間反映了大鼠的行為絕望水平，且與抑郁樣表現(xiàn)呈正相關(guān)。具體方法：第一天，將大鼠依次單獨(dú)置于強(qiáng)迫游泳桶中,讓大鼠在筒內(nèi)適應(yīng)10～15 min后將大鼠撈出，干布擦干后電暖氣烤干。24 h后，觀察并記錄大鼠5 min內(nèi)在桶內(nèi)靜止不動(dòng)的時(shí)間，即大鼠靜止飄浮在水面，僅有尾巴和前爪輕微擺動(dòng)以維持身體平衡并使頭露出水面的時(shí)間[39]。

2.4 懸尾實(shí)驗(yàn)(tail suspension test, TST)

TST也是一種行為“行為絕望”測(cè)試，常有用評(píng)估抗抑郁藥物和與抑郁癥有關(guān)的其他藥理和遺傳作用的檢測(cè)[40]。將小鼠尾巴用膠帶(或磁鐵)固定于檢測(cè)箱上，使小鼠保持懸掛狀態(tài)6 min,記錄小鼠后4 min的不動(dòng)時(shí)間[24]。小鼠懸尾的不動(dòng)時(shí)間反映了小鼠的絕望水平。

2.5 灑水實(shí)驗(yàn)(splash test)

灑水檢測(cè)是評(píng)估實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主動(dòng)自我修飾的實(shí)驗(yàn)，可用于評(píng)估實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁水平[41- 42]。在這個(gè)行為學(xué)檢測(cè)中，大鼠的修飾活動(dòng) (包括洗臉/鼻/頭和整理身體毛發(fā)) 視為一種愉快的行為間接測(cè)量而被記錄。一般方法是在鼠籠內(nèi)把10%的蔗糖溶液用噴霧器噴在動(dòng)物的背部毛發(fā)上，并記錄大鼠5 min的修飾活動(dòng)總時(shí)間。動(dòng)物自我修飾活動(dòng)的總時(shí)間反應(yīng)了動(dòng)物的抑郁水平。

2.6 新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)(novelty suppressed feeding test，NSF)

NSF常用于檢測(cè)抗慢性抑郁癥藥物的療效，通過測(cè)量動(dòng)物在新環(huán)境的進(jìn)食潛伏期，評(píng)估抑郁癥動(dòng)物的焦慮狀態(tài)[43]。具體方法:在對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行NSF前禁食不禁水24 h，于陰暗的房間的檢測(cè)區(qū)中心放入食物，檢測(cè)5 min內(nèi)動(dòng)物開始咬食的時(shí)間即攝食潛伏期，如果5 min內(nèi)未攝食認(rèn)為攝食潛伏期為5 min[44]。

2.7 母鼠對(duì)幼崽的關(guān)愛行為檢測(cè)

母鼠對(duì)幼崽關(guān)愛行為檢測(cè)多用于產(chǎn)后抑郁癥的評(píng)價(jià)，一般認(rèn)為產(chǎn)后抑郁的母鼠將會(huì)出現(xiàn)對(duì)幼崽的關(guān)愛行為降低、自身積極行為時(shí)間減少和自身消極行為增加的表現(xiàn)[45]。該檢測(cè)的具體方法：于分娩后的第4天，將幼鼠分散于鼠籠四角，將母鼠置于鼠籠中央，在鼠籠正上方處懸掛攝像機(jī)進(jìn)行記錄，每只母鼠觀察時(shí)間為30 mim，記錄母鼠關(guān)愛幼崽行為(噙崽潛伏期、集窩時(shí)間、舔崽時(shí)間、噙崽頻率)、自身的積極行為(母鼠走動(dòng)、站立、攀越等探索性行為的總時(shí)間)和自身的消極行為(母鼠不動(dòng)、無方向的翻動(dòng)墊料或者蹲位后頭、爪、尾不停騷動(dòng)的總時(shí)間)進(jìn)行分析[37]。

2.8 筑巢實(shí)驗(yàn)(nest building test, NBT)

對(duì)小型嚙齒類動(dòng)物，巢穴是一個(gè)重要的庇護(hù)所，對(duì)親本的生存與子代的撫養(yǎng)均有重要意義[46]。研究發(fā)現(xiàn)筑巢實(shí)驗(yàn)是一個(gè)潛在的用于抗抑郁藥物篩選的行為學(xué)方法，常用筑巢等級(jí)劃分[47]。一般實(shí)驗(yàn)方法：?jiǎn)位\飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(不提供墊料)，向每個(gè)養(yǎng)鼠箱內(nèi)放置一塊長(zhǎng)方形脫脂棉塊供實(shí)驗(yàn)鼠筑巢并開始實(shí)驗(yàn)，觀察并記錄在實(shí)驗(yàn)開始后數(shù)小時(shí)實(shí)驗(yàn)鼠的筑巢等級(jí)。筑巢等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)如下：0級(jí)：動(dòng)物未嘗試進(jìn)行筑巢，脫脂棉塊完好；1級(jí)：動(dòng)物開始嘗試筑巢，少于一半的脫脂棉塊被撕碎；2級(jí)：超過一半的脫脂棉塊被小鼠撕碎，但未能筑成穩(wěn)定巢；3級(jí)：動(dòng)物成功筑成穩(wěn)定的非封閉巢穴，呈杯狀；4級(jí)：動(dòng)物成功筑成了穩(wěn)定的封閉圓頂巢[48]。

3 小結(jié)

PPD的發(fā)病率高, 對(duì)母親和胎兒均有不利的影響, 但人們對(duì)其病因及相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制現(xiàn)仍知之甚少, 目前該疾病的研究主要依賴動(dòng)物模型以及評(píng)價(jià)方法。從上述PPD動(dòng)物模型的分析可知現(xiàn)階段PPD造模多是從產(chǎn)后抑郁癥的某一方面病因和癥狀出發(fā)，存在其各自的局限性。如應(yīng)激模型普遍存在因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物個(gè)體差異而表現(xiàn)出的假陽(yáng)性，以及實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)強(qiáng)度大等問題；轉(zhuǎn)基因抑郁動(dòng)物模型雖穩(wěn)定但難以獲得等。近年來，越來越多的學(xué)者研究轉(zhuǎn)基因動(dòng)物母性行為的潛在原因，以期為產(chǎn)后精神疾病的模型和病因?qū)W提供寶貴的見解。另外，相較與單純抑郁癥，PPD在行為學(xué)評(píng)價(jià)上也存在其特殊性，除糖水偏愛實(shí)驗(yàn)、空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳等行為學(xué)檢測(cè)外，其中母鼠對(duì)幼崽的關(guān)愛行為、筑巢行為等成為PPD重要的考量指標(biāo)之一。隨著新型抗抑郁藥物臨床需求日益嚴(yán)峻，不斷完善動(dòng)物模型和行為學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)于PPD病因與機(jī)制的研究至關(guān)重要，也對(duì)今后PPD新藥開發(fā)與研制提供幫助。

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