唐婭輝，曾貴榮，吳莉峰，王宇紅，姜德建,*

(1. 湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，長沙 410208； 2. 湖南省藥物安全評價研究中心，新藥藥效與安全評價湖南省重點實驗室，長沙 410331)

Conflict of interest statement: We declare that we have no conflict of interest statement.

產后抑郁癥(postpartum depression, PPD)是指產婦從開始分娩到產后出現的一系列抑郁癥狀，如悲傷、沮喪、哭泣、易激怒、煩躁、對生活缺乏信心等，嚴重者甚至有自殺或殺嬰傾向。PPD發(fā)病與社會心理因素和生物因素相關，發(fā)病率約為10%～15%。相關研究表明女性在產后幾周、幾個月或者幾年內出現焦慮或者抑郁癥狀的比例相比與其它時期顯著增高，十個婦女中至少有一個會發(fā)生產后焦慮或者抑郁癥狀，且產后1個月內發(fā)病率最高[1-2]。相較單純抑郁癥，PPD由于疾病的復雜多變和產后分娩所處的特殊時期使其在動物模型和行為學評價上存在較大差異。本文對產后抑郁動物模型以及其行為學評價方法進行綜述。

1 產后抑郁癥動物模型

1.1 應激模型

1.1.1 慢性社會應激(chronic social stress, CSS)模型

社會應激是產后抑郁發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，孕婦在妊娠期間或者產后遭受CSS常常會表現出對幼崽缺乏關愛、焦慮、快感缺乏[3-4]。Nephew等[5-6]通過多次雄性入侵實驗，母鼠出現對幼崽的關愛減少，不撫養(yǎng)幼崽甚至出現殺死幼崽的行為，表明社會應激能夠引起產后抑郁。CSS模型常常與其他刺激(束縛、電擊等)一起用來誘導建立產后抑郁模型。

1.1.2 獲得性無助(learned helplessness, LH)模型

LH是基于抑郁癥的某些主要特征建立的一種評價抗抑郁藥的動物模型，并廣泛應用于抑郁癥的研究[7]。通過給予實驗動物連續(xù)非控制性的令其厭惡的刺激(如電擊)，經多次處理后，即便將其放入可逃避性的環(huán)境中，也呈現出逃避(或操作)行為缺失。Williams[8]在LH實驗前24 h和LH實驗后24、72 h通過觀察產后母鼠的行為學以及對幼崽的關愛行為，表明LH可能是一個有效的產后抑郁癥的模型。近年來Kurata等[9]通過觀察產后大鼠在非控制性連續(xù)刺激后，母鼠減少對幼崽的主動護理時間及在強迫游泳檢測(forced swimming test, FST)和空場檢測(open filed test, OFT)中的行為學改變，進一步說明LH可用于產后抑郁模型的研究。因此，LH可以作為產后抑郁模型的有效手段。

1.1.3 妊娠應激模型(gestational stress models)

為確保后代的存活和哺育, 妊娠期和產后生殖激素分泌的共同特征是使孕婦保持心態(tài)平和以及減少孕婦應激反應, 但同時也從側面反應出妊娠期更易于出現心境障礙[10-11]。妊娠期婦女遭受慢性應激可導致子代的血壓增高，HPA 軸的某些負反饋功能調節(jié)障礙，進而在成年后出現抑郁樣行為表現。有學者認為妊娠應激會增加杏仁核基底外側核樹突棘密度，同時認為內側前額葉皮質-伏隔核(mPFC-NAc)通路組織結構變化可能是該應激誘導產后抑郁的基礎[12]。常用的妊娠應激有束縛、禁食禁水、濕籠等。相比于其他非社會應激造模，該模型與人類產后抑郁發(fā)生情形更貼切，適用于研究妊娠期對于產后抑郁作用機制的研究。

1.1.4 母子分離模型(maternal separation models, MS)

MS是研究早期應激的經典動物模型，持續(xù)的MS會使幼崽在成年后的活躍程度、焦慮水平、探索能力以及記憶水平發(fā)生變化[13-14]。MS的一般操作是在幼崽出生后的2～14 d，每天將幼崽與母鼠分離3小時。有研究表明MS會使幼崽在成年后發(fā)生精神類疾病的可能性顯著增高[15]。MS不僅對后代產生影響，同時對其母鼠也產生影響。長時間的MS將使母鼠感到獲得性無助，顯現出抑郁樣行為，并且使母鼠血漿中皮質醇(CORT)增加。研究發(fā)現短時間間隔(15 min)的MS能增加母鼠對幼崽的關愛行為，長時間間隔(>3 h)的長期MS能引起母鼠的應激反應，降低母鼠對幼崽的關愛行為[16, 17]。該模型的優(yōu)點是采用心理和社會壓力應激，更好的模仿人類產后抑郁往往伴隨社會關系破壞或改變。

1.1.5 母體免疫激活(maternal immune activation, MIA)模型

激活嚙齒動物母體的免疫系統(tǒng)，可引起子代大鼠大腦與行為學異常，表明懷孕期間母體感染與后代出現精神類疾病的機率增加存在相關性[18]。通過給懷孕15 d大鼠注射可導致孕鼠子宮內應激的一種免疫刺激劑多聚胞嘧啶核苷酸(polyriboinosinic polyribocytidylic acid，poly l:C，4 mg/kg)，然后在母鼠產后兩周內對其每天進行3 h母子分離的早期應激，檢測雌性幼崽成年懷孕后的母性行為[19]。結果發(fā)現與沒有遭受早期應激的產后大鼠相比，MIA大鼠在產后2、4、6 d筑巢行為減少。MIA可以作為PPD有效模型工具。

1.2 激素誘導模型

1.2.1 激素停撤模型(hormone withdrawal models)

產婦分娩后，高水平的雌二醇(E2)和孕酮(P)在幾天內顯著下降，這些生殖激素的快速下降會導致產婦情緒變化，暗示生殖激素對產后抑郁的產生具有重要作用[20-22]。Bloch等[23]對有產后抑郁癥病史的婦女給予八周超常規(guī)劑量的E2和孕激素并突然停撤，婦女出現抑郁樣癥狀。該模型的一般方法是對雌性大鼠進行去勢，術后外源性持續(xù)注射不同比例生殖激素以保持大鼠正常“妊娠狀態(tài)”下的E2、P分泌水平，于術后第24天(生產第一天)突然停撤注射。激素停撤模型可以捕獲在妊娠和哺乳期激素波動對情緒的負面影響，可用于產后激素波動對產后抑郁癥作用機制的研究。

1.2.2 高皮質醇模型(corticosterone treatment models)

海馬損傷是抑郁癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，眾多研究發(fā)現雌激素能夠保護海馬，而皮質醇是引起海馬損傷的重要因素，因此維持正常的雌激素與皮質醇的分泌至關重要[24]。Brummelte等[25, 26]通過在母鼠妊娠期期間、產后或者橫跨妊娠期和產后，皮下給予母鼠低劑量(10 mg/kg)或高劑量(40 mg/kg)的CORT，與正常組比較發(fā)現給予高劑量CORT會使母鼠體重和對幼崽的主動看護減少(離窩時間延長，哺乳時間減短)，在FST和OFT中出現抑郁樣行為。另外，妊娠期或產后給予持續(xù)高水平的CORT會減少產后母鼠海馬齒狀回內細胞的增值和樹突復雜性[27]。該模型的一般操作是在母鼠產后2～24 d，每天每只皮下注射CORT。相比其他物理或社會應激模型，其優(yōu)勢是避免了母子分離等對后代暴露的影響，使母鼠在一個可控的激素水平里,個體差異性更小。

1.3 轉基因抑郁動物模型

轉基因抑郁動物模型存在模型穩(wěn)定個體差異小的優(yōu)點，使得其在抑郁模型中運用越來越廣泛。目前轉基因抑郁大鼠有WistarKyoto(WKY) 大鼠、FlindersResistantline(FRL) 大鼠、TryonMazeDull(TMD)大鼠、FawnHooded(FH)等[28-29]。研究發(fā)現FRL大鼠會表現出異常的母性行為，如照顧和舔舐幼崽的行為減少，潛伏期增加，這可能源于其快感的缺失[30]。Braw等[31]對FRL母鼠和FRL母鼠進行母性行為比較，發(fā)現WKY母鼠的母性行為模式與FRL母鼠相比幾乎完全對立，FRL母鼠更傾向于降低對幼崽的關愛行為。除了選擇性轉基因抑郁動物外，其他轉基因動物(如C57/BL6、BALB/c)在母性行為方面的表現也越來越受到重視。

2 行為學評價方法

PPD的行為學評價方法主要有糖水偏愛檢測、空場實驗、行為絕望檢測(強迫游泳實驗和懸尾實驗)、灑水實驗、新奇抑制攝食、對幼崽的關愛行為檢測以及筑巢實驗等。

2.1 糖水偏愛檢測(sucrose preference test, SPT)

快感缺失被認為是抑郁癥的核心臨床癥狀之一，主要表現對快樂刺激的反應缺失或體驗快樂的能力下降[32]。糖水偏愛實驗根據動物對甜味的偏好習性而設計，當動物出現糖水偏愛指數降低時，認為動物表現抑郁樣行為[33]。實驗分為訓練期和測試期，訓練期使動物適應蔗糖飲水，第1天給予動物兩瓶1%～2%蔗糖水，第2天給予動物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測試前禁食禁水，測試期給予每只動物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測試結束計算動物的總液體消耗量、糖水消耗量、純水消耗量和糖水偏愛指數(糖水偏愛指數=糖水消耗/總液體消耗 × 100%)[34]。

2.2 空場實驗(open filed test, OFT)

OFT用于評定實驗動物在新環(huán)境中的肢體活動性、探索興趣及焦慮水平[35]?，F多運用空場計算機圖像實時檢測分析系統(tǒng)進行檢測[36]。具體方法為將動物至于空場測試裝置內，適應幾分鐘后，檢測動物數分鐘內大鼠活動次數、總路程、平均速度、中央區(qū)運動比率等指標，記錄動物的自主活動能力[37]。在每只大鼠完成實驗后，清理曠場箱內的殘留物，清除上一只大鼠的氣味，防止影響下一只大鼠的相關行為。

2.3 強迫游泳實驗(forced swimming test, FST)

FST是一種“行為絕望”測試，常通過動物的行為絕望水平評估實驗動物的抑郁樣行為[38]。大鼠靜止飄浮時間反映了大鼠的行為絕望水平，且與抑郁樣表現呈正相關。具體方法：第一天，將大鼠依次單獨置于強迫游泳桶中,讓大鼠在筒內適應10～15 min后將大鼠撈出，干布擦干后電暖氣烤干。24 h后，觀察并記錄大鼠5 min內在桶內靜止不動的時間，即大鼠靜止飄浮在水面，僅有尾巴和前爪輕微擺動以維持身體平衡并使頭露出水面的時間[39]。

2.4 懸尾實驗(tail suspension test, TST)

TST也是一種行為“行為絕望”測試，常有用評估抗抑郁藥物和與抑郁癥有關的其他藥理和遺傳作用的檢測[40]。將小鼠尾巴用膠帶(或磁鐵)固定于檢測箱上，使小鼠保持懸掛狀態(tài)6 min,記錄小鼠后4 min的不動時間[24]。小鼠懸尾的不動時間反映了小鼠的絕望水平。

2.5 灑水實驗(splash test)

灑水檢測是評估實驗動物主動自我修飾的實驗，可用于評估實驗動物的抑郁水平[41- 42]。在這個行為學檢測中，大鼠的修飾活動 (包括洗臉/鼻/頭和整理身體毛發(fā)) 視為一種愉快的行為間接測量而被記錄。一般方法是在鼠籠內把10%的蔗糖溶液用噴霧器噴在動物的背部毛發(fā)上，并記錄大鼠5 min的修飾活動總時間。動物自我修飾活動的總時間反應了動物的抑郁水平。

2.6 新奇抑制攝食實驗(novelty suppressed feeding test，NSF)

NSF常用于檢測抗慢性抑郁癥藥物的療效，通過測量動物在新環(huán)境的進食潛伏期，評估抑郁癥動物的焦慮狀態(tài)[43]。具體方法:在對實驗動物進行NSF前禁食不禁水24 h，于陰暗的房間的檢測區(qū)中心放入食物，檢測5 min內動物開始咬食的時間即攝食潛伏期，如果5 min內未攝食認為攝食潛伏期為5 min[44]。

2.7 母鼠對幼崽的關愛行為檢測

母鼠對幼崽關愛行為檢測多用于產后抑郁癥的評價，一般認為產后抑郁的母鼠將會出現對幼崽的關愛行為降低、自身積極行為時間減少和自身消極行為增加的表現[45]。該檢測的具體方法：于分娩后的第4天，將幼鼠分散于鼠籠四角，將母鼠置于鼠籠中央，在鼠籠正上方處懸掛攝像機進行記錄，每只母鼠觀察時間為30 mim，記錄母鼠關愛幼崽行為(噙崽潛伏期、集窩時間、舔崽時間、噙崽頻率)、自身的積極行為(母鼠走動、站立、攀越等探索性行為的總時間)和自身的消極行為(母鼠不動、無方向的翻動墊料或者蹲位后頭、爪、尾不停騷動的總時間)進行分析[37]。

2.8 筑巢實驗(nest building test, NBT)

對小型嚙齒類動物，巢穴是一個重要的庇護所，對親本的生存與子代的撫養(yǎng)均有重要意義[46]。研究發(fā)現筑巢實驗是一個潛在的用于抗抑郁藥物篩選的行為學方法，常用筑巢等級劃分[47]。一般實驗方法：單籠飼養(yǎng)實驗動物(不提供墊料)，向每個養(yǎng)鼠箱內放置一塊長方形脫脂棉塊供實驗鼠筑巢并開始實驗，觀察并記錄在實驗開始后數小時實驗鼠的筑巢等級。筑巢等級劃分標準如下：0級：動物未嘗試進行筑巢，脫脂棉塊完好；1級：動物開始嘗試筑巢，少于一半的脫脂棉塊被撕碎；2級：超過一半的脫脂棉塊被小鼠撕碎，但未能筑成穩(wěn)定巢；3級：動物成功筑成穩(wěn)定的非封閉巢穴，呈杯狀；4級：動物成功筑成了穩(wěn)定的封閉圓頂巢[48]。

3 小結

PPD的發(fā)病率高, 對母親和胎兒均有不利的影響, 但人們對其病因及相關神經生物學機制現仍知之甚少, 目前該疾病的研究主要依賴動物模型以及評價方法。從上述PPD動物模型的分析可知現階段PPD造模多是從產后抑郁癥的某一方面病因和癥狀出發(fā)，存在其各自的局限性。如應激模型普遍存在因實驗動物個體差異而表現出的假陽性，以及實驗周期長強度大等問題；轉基因抑郁動物模型雖穩(wěn)定但難以獲得等。近年來，越來越多的學者研究轉基因動物母性行為的潛在原因，以期為產后精神疾病的模型和病因學提供寶貴的見解。另外，相較與單純抑郁癥，PPD在行為學評價上也存在其特殊性，除糖水偏愛實驗、空場實驗、強迫游泳等行為學檢測外，其中母鼠對幼崽的關愛行為、筑巢行為等成為PPD重要的考量指標之一。隨著新型抗抑郁藥物臨床需求日益嚴峻，不斷完善動物模型和行為學評價指標對于PPD病因與機制的研究至關重要，也對今后PPD新藥開發(fā)與研制提供幫助。

References)

[1] Pawluski JL, Lonstein JS, Fleming AS. The neurobiology of postpartum anxiety and depression [J]. Trends Neurosci, 2017, 40(2): 106-120.

[2] Kim DR, Epperson CN, Weiss AR, et al. Pharmacotherapy of postpartum depression: an update [J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(9): 1223-1234.

[3] Murgatroyd CA, Hicksnelson A, Fink A, et al. Effects of chronic social stress and maternal intranasal oxytocin and vasopressin on offspring interferon-γ and behavior [J]. Front Endocrinol, 2016, 7(7): 155.

[4] Pittet F, Babb JA, Carini L, et al. Chronic social instability in adult female rats alters social behavior, maternal aggression and offspring development [J]. Dev Psychobiol, 2017, 59(3):291-302.

[5] Nephew BC, Bridges RS. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats [J]. Stress, 2011, 14(6): 677-684.

[6] Nephew BC, Febo M. Effect of cocaine sensitization prior to pregnancy on maternal care and aggression in the rat [J]. Psychopharmacology (Berl), 2010, 209(1): 127-135.

[7] Seligman ME, Beagley G. Learned helplessness in the rat [J]. J Comp Physiol Psychol, 1975, 88(2): 534-541.

[8] Williams JL. Influence of postpartum shock controllability on subsequent maternal behavior in rats [J]. Anim Learn Behav,1984, 12(2): 209-216.

[9] Kurata A, Morinobu S, Fuchikami M, et al. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring [J]. Horm Behav, 2009. 56(1): 112-120.

[10] Hillerer KM, Neumann ID, Slattery DA. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations [J]. Neuroendocrinology, 2012, 95(1): 22-38.

[11] Hillerer KM, Reber SO, Neumann ID, et al. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders [J]. Endocrinology, 2011, 152(10): 3930-3940.

[12] Haim A, Albin-Brooks C, Sherer M, et al. The effects of gestational stress and selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant treatment on structural plasticity in the postpartum brain — A translational model for postpartum depression [J]. Hormones Behavior, 2015, 77(4):124-131.

[13] 郝野陸, 頊紅雨, 蘇鑫洪, 等. 母子分離對大鼠探索性行為和海馬中鈣網膜蛋白表達的影響 [J]. 中華神經外科疾病研究雜志, 2016,15(03): 234-237.

Hao YL, Xu HY, Su XH, et al. Effect of maternal deprivation on exploratory behavior and CR expression in hippocampus of rats [J]. Chin J Neurosurg Dis Res, 2016, 15(03): 234-237.

[14] Banqueri M, Méndez M, Arias JL. Behavioral effects in adolescence and early adulthood in two length models of maternal separation in male rats [J]. Behav Brain Res, 2017, 324: 77-86.

[15] Vetulani J. Early maternal separation: a rodent model of depression and a prevailing human condition [J]. Pharmacol Rep, 2013, 65(6): 1451-1461.

[16] Boccia ML, Razzoli M, Vadlamudi SP, et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers [J]. Psychoneuroendocrinology, 2007, 32(1): 65-71.

[17] Maniam J, Morris MJ. Palatable cafeteria diet ameliorates anxiety and depression-like symptoms following an adverse early environment [J]. Psychoneuroendocrinology, 2010, 35(5): 717-728.

[18] Posillico CK, Schwarz JM. An investigation into the effects of antenatal stressors on the postpartum neuroimmune profile and depressive-like behaviors [J]. Behav Brain Res, 2016, 298(Pt B): 218-228.

[19] Li M, Chou SY. Modeling postpartum depression in rats: theoretic and methodological issues [J]. Zool Res, 2016, 37(4): 229-236.

[20] Schiller CE, O’Hara MW, Rubinow DR, et al. Estradiol modulates anhedonia and behavioral despair in rats and negative affect in a subgroup of women at high risk for postpartum depression [J]. Physiol Behav, 2013, 119(8): 137-144.

[21] Galea LA, Wide JK, Barr AM. Estradiol alleviates depressive-like symptoms in a novel animal model of post-partum depression [J]. Behav Brain Res, 2001, 122(1): 1-9.

[22] Stoffel EC, Craft RM. Ovarian hormone withdrawal-induced “depression” in female rats [J]. Physiol Behav, 2004,83(3): 505-513.

[23] Bloch M, Schmidt PJ, Danaceau M, et al. Effects of gonadal steroids in women with a history of postpartum depression [J]. Am J Psychiatry, 2000,157(6): 924-930.

[24] 薛濤, 鄔麗莎, 劉新民, 等. 抑郁癥動物模型及評價方法研究進展 [J]. 中國實驗動物學報, 2015,23(03): 321-326.

Xue T, Wu LS, Liu XM, et al. Research progress on animal models of depression and their evaluation methods [J]. Acta Lab Anim Sci Sin, 2015,23(03): 321-326.

[25] Brummelte S, Galea LA. Chronic corticosterone during pregnancy and postpartum affects maternal care, cell proliferation and depressive-like behavior in the dam [J]. Horm Behav, 2010,58(5): 769-779.

[26] Brummelte S, Pawluski JL, Galea LA. High post-partum levels of corticosterone given to dams influence postnatal hippocampal cell proliferation and behavior of offspring: A model of post-partum stress and possible depression [J]. Horm Behav, 2006,50(3): 370-382.

[27] Brummelte S, Lieblich SE, Galea LA. Gestational and postpartum corticosterone exposure to the dam affects behavioral and endocrine outcome of the offspring in a sexually-dimorphic manner [J]. Neuropharmacology, 2012,62(1): 406-418.

[28] Vinod KY, Xie S, Psychoyos D, et al. Dysfunction in fatty acid amide hydrolase is associated with depressive-like behavior in Wistar Kyoto rats [J]. PLoS One, 2012,7(5): e36743.

[29] Mikrouli E, W?rtwein G, Soylu R, et al. Increased numbers of orexin/hypocretin neurons in a genetic rat depression model [J]. Neuropeptides, 2011,45(6): 401-406.

[30] Lavi-Avnon Y, Shayit M, Yadid G, et al. Immobility in the swim test and observations of maternal behavior in lactating flinders sensitive line rats [J]. Behav Brain Res, 2005,161(1): 155-163.

[31] Braw Y, Malkesman O, Merenlender A, et al. Divergent maternal behavioral patterns in two genetic animal models of depression [J]. Physiol Behav, 2009,96(2): 209-217.

[32] 何燦燦, 龔亮, 謝春明, 等. 抑郁癥快感缺失的神經環(huán)路基礎研究 [J]. 中華精神科雜志, 2016,49(3): 189-192.

He CC, Gong L, Xie MC, et al. Basic research on the neural circuits of depression anhedonia [J]. Chin J Psychiatr, 2016,49(3): 189-192.

[33] Xia B, Chen C, Zhang H, et al. Chronic stress prior to pregnancy potentiated long-lasting postpartum depressive-like behavior, regulated by Akt-mTOR signaling in the hippocampus [J]. Sci Rep, 2016,6: 35042.

[34] Liu YM, Hu CY, Shen JD, et al. Elevation of synaptic protein is associated with the antidepressant-like effects of ferulic acid in a chronic model of depression [J]. Physiol Behavior, 2017, 169: 184-188.

[35] 張立權, 徐佳妮, 王珍珍, 等. 自發(fā)活動實驗在小鼠全腦缺血后功能損傷評價中的應用 [J]. 浙江大學學報(醫(yī)學版), 2014,43(3): 339-345.

Zhang LQ, Xu JN, Wang ZZ, et al. Application of locomotor activity test to evaluate functional injury after global cerebral ischemia in C57BL/6 mice [J]. J Zhejiang Univ (Med Sci), 2014,43(3): 339-345.

[36] 王瓊, 買文麗, 李翊華, 等. 自主活動實時測試分析處理系統(tǒng)的建立與開心散安神鎮(zhèn)靜作用驗證 [J]. 中草藥, 2009,40(11): 1773-1779.

Wang Q, Mai WL, Li YH, et al. Establishment of computer-based image-processing system for animal’s locomoter activity and sedative verification by Kaixin powder [J].Chin Tradit Herbal Drugs, 2009,40(11): 1773-1779.

[37] Arbabi L, Moklas MAM, Fakurazi S, et al. Antidepressant-like effects of omega-3 fatty acids in postpartum model of depression in rats [J]. Behav Brain Res, 2014, 271: 65-71.

[38] Bogdanova OV, Kanekar S, D’Anci KE, et al. Factors influencing behavior in the forced swim test [J]. Physiol Behav, 2013,118: 227-239.

[39] Fernandez JW, Grizzell JA, Philpot RM, et al. Postpartum depression in rats: differences in swim test immobility, sucrose preference and nurturing behaviors.[J]. Behav Brain Res, 2014, 272(4): 75-82.

[40] Chermat R, Thierry B, Mico JA, et al. Adaptation of the tail suspension test to the rat [J]. J Pharmacol, 1986,17(3): 348-350.

[41] Marrocco J, Reynaert ML, Gatta E, et al. The effects of antidepressant treatment in prenatally stressed rats support the glutamatergic hypothesis of stress-related disorders [J]. J Neurosci, 2014,34(6): 2015-2024.

[42] Amini-Khoei H, Amiri S, Mohammadi-Asl A, et al. Experiencing neonatal maternal separation increased pain sensitivity in adult male mice: involvement of oxytocinergic system [J]. Neuropeptides, 2017,61: 77-85.

[43] Dulawa SC, Hen R. Recent advances in animal models of chronic antidepressant effects: the novelty-induced hypophagia test [J]. Neurosci Biobehav Rev, 2005,29(4-5): 771-783.

[44] Wu R, Zhang H, Xue W, et al. Transgenerational impairment of hippocampal Akt-mTOR signaling and behavioral deficits in the offspring of mice that experience postpartum depression-like illness [J]. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatr, 2016, 73: 11-18.

[45] 萬小妍, 張婷珍, 黃凱凱, 等. 大鼠產后抑郁癥動物模型的建立和行為學評估 [J]. 熱帶醫(yī)學雜志, 2013,13(4): 385-389.

Wan XY, Zhang TZ, Huang KK, et al. Postpartum depression animal model in rats and its behavior study [J].Chin J Psychiatr, 2013,13(4): 385-389.

[46] Broida J, Svare B. Strain-typical patterns of pregnancy-induced nestbuilding in mice: maternal and experiential influences [J]. Physiol Behav, 1982,29(1): 153-157.

[47] Otabi H, Goto T, Okayama T, et al. The acute social defeat stress and nest-building test paradigm: A potential new method to screen drugs for depressive-like symptoms [J]. Behav Processes, 2017,135: 71-75.

[48] Drickamer LC, Gowaty PA, Holmes CM. Free female mate choice in house mice affects reproductive success and offspring viability and performance [J]. Anim Behav, 2000,59(2): 371-378.