王亮，付君言，周子娟，董建一，李昶儀，陳軍，詹紅微，李慧玲，陳大朋*，王靖宇*

(1. 大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，大連 116044； 2. 大連醫(yī)科大學(xué)，大連 116044)

19世紀(jì)末，貓開始用于各種醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，尤其是神經(jīng)學(xué)、生理學(xué)和毒理學(xué)研究，在降壓實(shí)驗(yàn)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等研究中有著不可替代的作用。近年來，隨著實(shí)驗(yàn)貓的標(biāo)準(zhǔn)化以及其自身越來越多功能的發(fā)現(xiàn)與研究，一些如生性孤僻、難以成群飼養(yǎng)等問題正逐步得到解決。作為非嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，貓由于體型大、便于觀察，以及易于繁殖、來源方便等優(yōu)點(diǎn)，在實(shí)驗(yàn)研究中占有越來越重要的地位。貓?jiān)谝欢ǔ潭壬暇哂心褪艹志寐樽砗湍X的部分破壞的能力，其生理、生化、解剖、病理學(xué)特點(diǎn)和嚙齒類動(dòng)物相比，更接近于人類，使貓成為人類許多疾病的理想模型。

1 貓?jiān)谘劭萍膊≈械膽?yīng)用

貓眼球大小、解剖和眼科疾病特點(diǎn)接近人類，適用于供人類使用的眼科儀器和治療手段，在眼科疾病研究中應(yīng)用廣泛。

1.1 青光眼

青光眼是一種以視野缺損進(jìn)行性加重和視神經(jīng)乳頭大小形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯牟豢赡嫘灾旅ば匝鄄?，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率占眼科疾病第一位。持續(xù)性病理性高眼壓是造成其視神經(jīng)損害的重要因素之一。因此，無論體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，高眼壓模式成為青光眼模型建立的主要方法和標(biāo)準(zhǔn)。劉文舟等[1]采用前房穿刺注入甲基纖維素復(fù)制出高眼壓模型，模型制作成功的標(biāo)準(zhǔn)為：①眼壓升高>2.93 kPa(22 mmHg)；②連續(xù)持續(xù)1周以上。除此之外，多焦視網(wǎng)膜電圖(mfERG)發(fā)生明顯變化，反映出高眼壓對于視神經(jīng)的損害。一次注藥模型成功率約為 60%，重復(fù)注射后模型成功率可達(dá) 90%。該方法具有簡便、外眼及前房反應(yīng)非常小、無明顯的前房滲出、可以明顯減少與青光眼不相關(guān)的干擾因素(如嚴(yán)重的炎癥反應(yīng))的優(yōu)點(diǎn)[2]。

1.2 弱視與外傷性視神經(jīng)損傷

弱視是影響兒童視覺發(fā)育的常見病，臨床上以斜視性弱視和形覺剝奪性弱視最常見。由于貓的眼球大，便于觀察和手術(shù)，已廣泛用于弱視模型的制作。王晗敏等[3]分別用單眼瞼縫合法和外直肌離斷法制造形覺剝奪性弱視和內(nèi)斜視性弱視，12周后行圖形視覺誘發(fā)電位(P-VEP)檢測，以潛伏期≥55.50 ms，振幅≤30.91 μV為造模成功標(biāo)準(zhǔn)[4]。且兩組均可見P1波潛伏期延長，振幅下降，說明弱視模型制造成功。李俊義[5]利用視神經(jīng)夾對家貓視神經(jīng)鉗夾30 s進(jìn)行部分視神經(jīng)損傷實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)眼損傷后1 h、3 d、1周、2周、4周時(shí)分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)眼和對照眼的閃光視覺誘發(fā)電位檢查，成功制作出視神經(jīng)損傷家貓動(dòng)物模型，表現(xiàn)為各時(shí)間點(diǎn)的閃光視覺誘發(fā)電位主波P100的峰潛時(shí)延長及波幅降低。

1.3 遺傳性視網(wǎng)膜疾病

遺傳性視網(wǎng)膜疾病是由多種基因突變引起的一類病，CRX基因突變是其中之一，可引起Leber先天性黑朦(LCA)、色素性視網(wǎng)膜炎(RP)、桿錐細(xì)胞退化等疾病[6]。貓可自發(fā)性產(chǎn)生遺傳性視網(wǎng)膜疾病[7]。Laurence等[6]發(fā)現(xiàn)貓有類似人眼黃斑結(jié)構(gòu)，感光體密度較高的視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)域，而小鼠缺乏這種區(qū)域。CRX基因突變引起桿錐細(xì)胞發(fā)育不良(CrxRdy)，貓能夠模擬人類在視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)域發(fā)生的早期變化，從而成為CRX-LCA的良好模型。Aplin等[8]向玻璃體內(nèi)注射三磷酸腺苷(ATP)，成功造出光感受器變性的盲貓模型。ATP注射后12周內(nèi)，視桿細(xì)胞功能快速喪失，視錐細(xì)胞功能逐漸喪失。外部視網(wǎng)膜在12周評估期內(nèi)厚度逐漸減小，內(nèi)部視網(wǎng)膜則保持不變。單側(cè)玻璃體內(nèi)ATP注射可快速、安全、有效的制作出貓的光感受器變性模型。

2 貓?jiān)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

貓的大腦小腦較為發(fā)達(dá)，與豬、兔、大鼠相比較更接近人腦結(jié)構(gòu)。貓有極其敏感的神經(jīng)系統(tǒng)、頭蓋骨和腦的形狀固定，對去腦實(shí)驗(yàn)和其他外科手術(shù)抵抗力強(qiáng)，平衡感覺和反射功能發(fā)達(dá)，特別適用于腦神經(jīng)生理和病理的研究。

2.1 癲癇

貓與鼠、兔等動(dòng)物相比，其運(yùn)動(dòng)皮層像人類一樣擁有典型的六層結(jié)構(gòu)。曾有報(bào)導(dǎo)貓中出現(xiàn)家族性自發(fā)性癲癇[9]。腦部發(fā)達(dá)，便于觀察，腦電活動(dòng)可用腦電圖進(jìn)行記錄，具有非常典型的磁共振成像特征，并且經(jīng)常伴有口面明顯反應(yīng)[10]。此外，貓生命力頑強(qiáng)，反復(fù)癲癇發(fā)作不易致其死亡，便于長期自身對照觀察。因此，貓是理想的癲癇模型。根據(jù)發(fā)作時(shí)長和特性，癲癇貓可分為急性模型和慢性模型，根據(jù)制作方式可分為化學(xué)刺激模型、電刺激模型和點(diǎn)燃模型(kindling)。目前主要應(yīng)用點(diǎn)燃法制作癲癇模型。陳曉剛等[11]在貓的左側(cè)大腦乙狀前回內(nèi)注入氫氧化鋁乳劑復(fù)制出運(yùn)動(dòng)區(qū)慢性癲癇模型，術(shù)后11～14周時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床癲癇發(fā)作，實(shí)驗(yàn)組于8周時(shí)檢測到皮層棘波放電，12周時(shí)放電次數(shù)最明顯，持續(xù)到20周仍有棘波放電，且趨于穩(wěn)定。病理改變和人類癲癇灶情況相似，但EEG癲癇波出現(xiàn)時(shí)間較晚，發(fā)作級別不等，尚有部分動(dòng)物未檢測到癲癇發(fā)作。董長征等[12]向貓右額葉皮質(zhì)多次注射青霉素制作慢性癲癇模型，模型組均有癇性發(fā)作，為間斷性，發(fā)作級別達(dá)Ⅳ～Ⅵ級，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作多見，每次發(fā)作持續(xù)3～5 min。青霉素作為經(jīng)典致癇劑，其急性致癇模型被公認(rèn)，常用作如MRI顯像研究。而慢性模型更能模擬人類癲癇，但多次注射使造模時(shí)間長，動(dòng)物受到一定損害[13]。

2.2 阿爾茲海默病(AD)與α-甘露糖苷貯積癥(AMD)

阿爾茲海默病是一種以老年斑(SP)、神經(jīng)纖維糾纏節(jié)(NFT)、神經(jīng)缺失為特征的老年退行性病變，病情復(fù)雜。目前AD的動(dòng)物模型雖然多，但均有其局限性，還沒有一種動(dòng)物模型能夠完全模擬AD的特征。James等[14]指出大多數(shù)動(dòng)物模型只能模擬出含有Aβ蛋白的SP，而無NFT和繼發(fā)的神經(jīng)退變。家貓(平均約20歲)腦中可出現(xiàn)上述三種特征性變化，準(zhǔn)確模擬AD的病理變化，且Aβ和tau蛋白的出現(xiàn)比NFT早，為人類AD的模型制作和疾病治療帶來機(jī)遇。但是自然衰老模型耗資巨大，飼養(yǎng)時(shí)間長，飼養(yǎng)過程中不可控因素多等問題也給臨床應(yīng)用帶來困難。

α-甘露糖苷貯積癥(α-mannosidosis，AMD)是由溶酶體α-甘露糖苷酶缺乏活性引起的溶酶體貯積障礙，其特征在于受影響個(gè)體中含甘露糖的寡糖的大量積累。Manoj等[15]發(fā)現(xiàn)在患AMD的人和AMD貓模型中觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)異常，包括寡糖在細(xì)胞內(nèi)的積累導(dǎo)致的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)腫脹，免疫缺陷和進(jìn)行性精神和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，特別是共濟(jì)失調(diào)和智力遲鈍。AMD貓模型表現(xiàn)出與AMD兒童具有相似的臨床、生化和神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)，敲除α-甘露糖苷酶的貓現(xiàn)已用于評估包括骨髓移植和基因治療在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)療法。

2.3 Sandhoff病、帕金森癥以及成癮戒斷癥

Sandhoff病(SD)是一種HEXB基因突變引起的不可治愈的溶酶體儲存障礙疾病，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂GM2的異常積累，從而導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性。由于貓腦的復(fù)雜性與人腦相似，有研究表明，貓中天然存在SD模型，貓腦中的病理變化比鼠更明顯，發(fā)病時(shí)間也和人類相仿(性成熟之前發(fā)病)，可以作為鼠與人之間的中間模型[16]。實(shí)驗(yàn)中常用HEXB基因變異的貓作為此病模型，用以探究有效的治療方法。

貓腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)是建立帕金森病(PD)模型的經(jīng)典方法，MPTP能夠通過線粒體途徑選擇性的損傷黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺神經(jīng)元，出現(xiàn)帕金森癥狀[17]，建立的PD模型近似度優(yōu)于小鼠PD模型。

此外，按劑量逐日遞增原則對貓行鹽酸嗎啡背部皮下注射，連續(xù)給藥5 d后用納洛酮誘發(fā)戒斷癥狀，通過評定依賴癥狀和戒斷癥狀，建立急性嗎啡成癮貓模型的方法已被廣泛應(yīng)用[18]。

3 貓?jiān)谀[瘤疾病中的應(yīng)用

Robert[19]研究結(jié)果表明，內(nèi)臟淋巴肉瘤是美國家貓的常見疾病，它與非洲和其他地區(qū)報(bào)告的兒童淋巴肉瘤呈現(xiàn)出驚人的相似之處。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的15個(gè)內(nèi)臟淋巴肉瘤案例全部都表現(xiàn)出兒童疾病中的內(nèi)臟受累的特征，部分(6個(gè)案例)存在特有的“星空征”。另外，急性臨床病程和不伴發(fā)白血病也是兩種疾病共同的特征，患淋巴瘤的貓可以作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，用于探索人類伯基特淋巴瘤病因和致病因素?/p>

頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)是一種常見的預(yù)后不良、臨床研究進(jìn)展緩慢的癌癥。貓口腔鱗狀細(xì)胞癌(FOSCC)是一種潛在的新型自發(fā)性腫瘤模型。FOSCC和HNSCC具有相似的發(fā)病機(jī)理(煙草和乳頭瘤病毒暴露)和分子標(biāo)志物(EGFR，VEGF和P53)。人類和貓科動(dòng)物鱗狀細(xì)胞癌(SCCs)都具有相似的腫瘤生物學(xué)特征、臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后。使用FOSCC作為未來臨床試驗(yàn)的腫瘤模型可用于人類癌癥患者的臨床前期癌癥的研究[20]。

此外，貓乳腺癌(FMC)的研究已有多年歷史，F(xiàn)MC多為惡性腫瘤，且明顯受激素調(diào)節(jié)影響。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MC疾病進(jìn)展與組織病理學(xué)與人類乳腺癌相似，與原發(fā)腫瘤組織一樣表達(dá)FGFR、HER2、HER3，因此，貓可能成為人類乳腺癌的有效模型[21]。

4 貓?jiān)谄渌膊≈械膽?yīng)用

除上述幾方面之外，貓?jiān)谄渌到y(tǒng)疾病研究中也有相關(guān)報(bào)導(dǎo)。

蘇文成等[22]發(fā)現(xiàn)貓與人的淚道解剖結(jié)構(gòu)相似，光鏡下顯示與人類似的柱狀黏膜上皮，且富含微絨毛。以往的淚道阻塞疾病研究幾乎均以兔作為模型，主要因?yàn)槠錅I道黏膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)與人十分相似，但兔淚道不具有類似人淚泵、淚小管虹吸等功能，因此，不適用于淚道引流功能及淚液流體動(dòng)力學(xué)研究，而貓的微絨毛可能參與引流，可選作淚道阻塞動(dòng)物模型。胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力(TAMG)研究中也有關(guān)于貓的應(yīng)用報(bào)導(dǎo)，Alexander等[23]報(bào)導(dǎo)貓中胸腺瘤發(fā)生率(0.1%)、TAMG發(fā)病狀況(以肌無力，、易疲勞、呼吸困難、呼吸急促急性起病)、治療手段(吡斯地明、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、手術(shù)切除胸腺瘤)均與人類相似，可用作TAMG研究。Lisa等[24]認(rèn)為寵物貓中自發(fā)性的肥大性心肌病(HCM)在病理表現(xiàn)、診斷、治療方面均與人類HCM相似，發(fā)病率高(10%～15%)，病情進(jìn)展迅速，使其成為基因型和表型與人HCM相似的極好的天然模型。此外，研究發(fā)現(xiàn)貓免疫缺陷病毒(FIV)是貓科動(dòng)物中可自然發(fā)生的慢病毒，家貓感染后導(dǎo)致免疫功能障礙，最終發(fā)展成AIDS，其發(fā)生機(jī)制、病理過程、遺傳特性均與人類免疫缺陷病毒(HIV)類似[25]。國外已廣泛利用感染FIV的貓作為人類AIDS的模型，用于探究HIV感染的病理機(jī)制，疫苗制備，抗病毒藥物的的療效評估等難題。

5 結(jié)語

綜上所述，貓作為中型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，近年來使用量逐漸增加，尤其在眼科、神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤中的應(yīng)用。由于其自發(fā)性或誘導(dǎo)性疾病的病理生理、組織化學(xué)等方面均與人類疾病相似，已成為人類許多疾病例如的良好模型。

貓可作為乳腺癌、重癥肌無力、肥大性心肌病等疾病的自然模型，貓與人類生活環(huán)境類似，發(fā)病機(jī)制上可以更接近于人類疾病，但存在發(fā)病率低、耗資巨大和飼養(yǎng)過程中不可控因素多等問題。實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的疾病模型，雖然一般比自然模型更易獲得，但大多不能完全模擬人類疾病的臨床過程且對動(dòng)物有更多的創(chuàng)傷。每種造模方法均有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限性，實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵筮x擇相應(yīng)的、適宜的造模方法和模型。隨著對貓更多功能領(lǐng)域的探索，以及實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)用貓品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化和使用中的倫理問題逐步得到解決，貓將廣泛應(yīng)用于各個(gè)系統(tǒng)疾病的研究。

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