張 榮，陳 武

（北京農(nóng)學(xué)院獸醫(yī)學(xué)（中醫(yī)藥）北京市重點實驗室，北京102206）

犬椎間盤?。↖VDD）是臨床中較常見的脊柱病，其對脊髓的損傷包括原發(fā)性損傷及繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷即機械性損傷，為椎間盤突出或髓核脫出時對脊髓造成的沖擊、壓迫，而隨后的繼發(fā)性損傷過程，其特點為一系列生化級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷范圍不斷擴大，包括炎癥反應(yīng)、興奮性中毒、氧化損傷等，這些反應(yīng)的發(fā)生過程及反應(yīng)劇烈程度各自受多方因素影響或相互影響，繼而引發(fā)進(jìn)一步的級聯(lián)反應(yīng)，使損傷范圍繼續(xù)擴大，如果不及時有效的加以干預(yù)，它們給脊髓帶來的傷害將遠(yuǎn)超原發(fā)性損傷。可以說，抑制繼發(fā)性損傷是治療IVDD的一大難點，也對于病情發(fā)展及預(yù)后的改善至關(guān)重要。椎間盤病造成脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)涉及多種炎性因子，反應(yīng)過程復(fù)雜，參與炎癥反應(yīng)的物質(zhì)多樣，其對機體的影響具有雙面性，適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)能夠通過清除細(xì)胞碎片并促進(jìn)細(xì)胞再生進(jìn)而促進(jìn)損傷的恢復(fù)，但過于強烈的炎性反應(yīng)則可能加重脊髓繼發(fā)性損傷的嚴(yán)重程度，故臨床中的抗炎治療并非一味的選用強效抗炎藥物。

目前獸醫(yī)臨床中對于應(yīng)對IVDD炎癥反應(yīng)的藥物主要有兩大類，其一是以糖皮質(zhì)激素為代表的甾體類抗炎藥，其二是非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。在IVDD造成的脊髓損傷中，糖皮質(zhì)激素除抑制炎性細(xì)胞聚集、抑制炎性因子的活化表達(dá)等抗炎作用之外，其潛在作用機制還包括抑制脂質(zhì)過氧化及水解作用，進(jìn)而緩解神經(jīng)和微血管膜損傷。這種抑制可能源于類固醇的高脂溶性，并且它的膜穩(wěn)定性可限制脂質(zhì)過氧化在磷脂雙分子層的連鎖反應(yīng)［1-3］。除此之外，一些類固醇藥物，如甲基強的松龍（MPSS）和21-氨基類固醇，在沖擊劑量時，具有維護(hù)組織血液流動，維護(hù)有氧能量代謝，改善逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)鈣積累，減少神經(jīng)微絲蛋白的降解，以及增強神經(jīng)元興奮性突觸傳遞等作用［2，4-5］。相比甾體類抗炎藥復(fù)雜的作用機制，非甾體類抗炎藥則通過抑制催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶——環(huán)氧化酶（COX）發(fā)揮抗炎作用。目前已知COX有兩種同工酶，COX-1和COX-2。COX-1作為一種“內(nèi)務(wù)”酶，在血管凝血和胃腸道保護(hù)中發(fā)揮重要作用。而COX-2的表達(dá)主要是由內(nèi)毒素和細(xì)胞因子等因素刺激引起，在炎癥部位表達(dá)，并產(chǎn)生介導(dǎo)炎癥和疼痛反應(yīng)的前列腺素。在患病動物需要長期服用非甾體類抗炎藥的情況下，選用COX-2選擇性NSAIDs可降低該類藥物的不良反應(yīng)。根據(jù)Wooten JG等的實驗研究顯示，COX-2選擇性NSAIDs對胃和十二指腸組織的前列腺素濃度不產(chǎn)生明顯影響［6］。然而，并無研究表明它們能夠減少腎或肝的副作用發(fā)生［7］。

由于上述兩類抗炎藥物的作用機制各不相同，在對臨床IVDD患犬進(jìn)行抗炎治療時，選用何種藥物或是否能夠二者聯(lián)合用藥仍然具有爭議，故本文著重闡述針對犬IVDD炎癥反應(yīng)的兩類常用抗炎藥物的應(yīng)用研究及二者的臨床合理應(yīng)用分析。

1 甾體類抗炎藥

1.1 甾體類抗炎藥的療效研究 最初的脊髓損傷（SCI）動物實驗以大鼠和貓科動物為模型進(jìn)行研究，初步結(jié)果顯示高劑量MPSS在改善這些實驗?zāi)Ｐ偷墓δ苄陨窠?jīng)恢復(fù)方面是有效的［8-9］。而在另一項研究中，Hoerlein B R等對貓科動物SCI模型的地塞米松組與安慰劑對照組療效進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)地塞米松并無效果［10］。Levine JM等在評估疑似胸腰椎間盤脫出（IVDH）患犬的保守療法治療效果中，觀察到給予糖皮質(zhì)激素與病情的恢復(fù)呈負(fù)相關(guān)，且與患犬生活質(zhì)量降低有關(guān)。這些結(jié)果的潛在原因可能是由于糖皮質(zhì)激素對脊髓具有直接作用、全身性糖皮質(zhì)激素副作用，或者是某些被推測為IVDH的患犬實際上可能是由其他不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療的病因?qū)е碌募顾璨。?1］。

許多研究顯示，糖皮質(zhì)激素的使用伴隨顯著的副作用，尤其是在脊髓病例中，急性脊髓損傷的患者出現(xiàn)胃腸道出血和潰瘍的風(fēng)險較高［12-13］。與類固醇使用相關(guān)的副作用包括嘔吐、腹瀉和可能致命的消化道出血、潰瘍和穿孔［14-15］。當(dāng)對患犬進(jìn)行高劑量MPSS沖擊療法時，那些接受該療法的患犬不僅住院期間費用明顯增加，還比接受其他類固醇治療的患犬更容易出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥［16］。Levine J M等在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，接受地塞米松治療的犬與不給予地米治療的患犬相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率為后者的3.4倍，患腹瀉的幾率為后者的3.5倍，患尿路感染的幾率為后者的11.4倍［17］。

1.2 甾體類抗炎藥的合理應(yīng)用分析 據(jù)美國急性脊髓損傷研究會NASCIS研究，當(dāng)患者在SCI超過8 h后給予類固醇激素治療，其結(jié)果是沒有任何益處或?qū)е聬夯６鴮τ讷F醫(yī)來說，一方面很難確定患病動物因椎間盤突出或脫出而造成脊髓損傷發(fā)生的確切時間，另一方面，無論該“脊髓損傷8 h內(nèi)為類固醇激素治療的有效時間窗”的結(jié)論是否適合用于犬類，在進(jìn)行前瞻性隨機雙盲法實驗之前，并無依據(jù)支持IVDD患病動物使用高劑量的MPSS。

然而，即使對疑似IVDD患者給予類固醇存在爭議，在適當(dāng)?shù)那闆r下仍然可以合理使用。如對于可能對類固醇的抗炎作用反應(yīng)良好的患病動物，可以采用類固醇治療。比如患犬表現(xiàn)為能夠走動的輕癱且為初次發(fā)病，鑒別診斷也排除了其他可能，或患犬僅表現(xiàn)為疑似IVDD引起的頸部疼痛。

安全使用這類藥物的關(guān)鍵是按抗炎劑量、短期用藥，因此，推薦使用短效類固醇。最好避免使用長效類固醇，如地塞米松。原因如下：①如果出現(xiàn)副作用，或患犬病情惡化，或有其他潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病而非IVDH，需要盡量保證及時停藥。如果給予了像地塞米松這樣的長效類固醇，則建議按照比強的松更低的劑量給藥，并盡量縮短減藥期，以避免可能發(fā)生的嚴(yán)重副作用。在長效類固醇減量方面需要注意的是，由于其半衰期長，采用隔天給藥一次的減量方式是不夠的。當(dāng)前寵物臨床不乏每天一次，連續(xù)數(shù)天使用地塞米松治療椎間盤病實際現(xiàn)象，需要引以為戒。②在一些脊髓損傷的實驗?zāi)Ｐ椭酗@示長效類固醇作用具有雙面性，隨著長效類固醇的使用，雖然脫髓鞘得以緩解，但同時也會干擾髓鞘再生［18］。

最后需要注意的是，當(dāng)使用類固醇保守治療疑似IVDD時，應(yīng)在藥物治療期間進(jìn)行嚴(yán)格的籠養(yǎng)限制，因為類固醇的抗炎作用會降低患犬的不適，使其活動性增強，而這可能導(dǎo)致進(jìn)一步的椎間盤脫出及臨床癥狀惡化。對于某些因感染引起的椎間盤脊椎炎，使用甾體類抗炎藥可能反而因糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用削弱患犬自身抵抗力而加重感染，故需在鑒別診斷后判斷是否使用。

2 非甾體類抗炎藥

2.1 非甾體類抗炎藥的療效研究 NSAIDs在用于犬IVDD治療方面的臨床研究甚少。Levine J M等對疑似胸腰段IVDH患犬采取保守治療進(jìn)行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比那些沒有給予NSAIDs藥物的患犬，接受NSAIDs治療的犬生活質(zhì)量相對更高［11］。在另一項Mann F等的回顧性研究中，對疑似胸腰椎IVDH而導(dǎo)致背部疼痛和輕微神經(jīng)功能障礙的患犬，分別給予類固醇或非甾體抗炎藥后觀察到，使用NSAIDs治療的患犬與使用類固醇治療的患犬相比，其復(fù)發(fā)率（33%）低于類固醇組（66%）［19］。 Levine J M 等的另一項回顧性的研究顯示，對疑似頸椎IVDH的患犬進(jìn)行保守治療，49%的患犬有所恢復(fù)，并且NSAIDs的使用與良好的預(yù)后呈顯著相關(guān)性［20］。

2.2 非甾體類抗炎藥的合理應(yīng)用分析 目前已發(fā)表的關(guān)于NSAIDs治療椎間盤疾病犬的研究報告均是回顧性的，沒有隨機對照臨床試驗評估其療效和安全性。然而，基于人醫(yī)和獸醫(yī)的臨床經(jīng)驗以及實驗室動物研究顯示，非甾體類抗炎藥可作為保守療法的考慮用藥。由于非甾體類抗炎藥還是很有效的止痛劑，也有一些研究者認(rèn)為其作為IVDD用藥時，僅適用于表現(xiàn)為頸部或背部急性疼痛，而沒有或僅有輕微神經(jīng)機能障礙的病例，并應(yīng)密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況是否惡化，同時應(yīng)告知主人對其進(jìn)行嚴(yán)格的活動限制。

雖然不同的非甾體抗炎藥的COX-1／COX-2抑制率（即COX-2與COX-1的選擇性）各不相同，但目前沒有研究證據(jù)證明，COX-1／COX-2抑制率的比值較高的藥物比低比率的藥物對胃腸道或腎臟副作用更?。?1］。故非甾體類抗炎藥建議應(yīng)用于肝、腎、胃腸、凝血機能均正常且血壓正常、水合狀態(tài)良好的患病動物。此外，由于該類藥物的作用機制相同，當(dāng)同時服用兩種或兩種以上的非甾體抗炎藥時，抗炎效果不會發(fā)生疊加，但副作用發(fā)生風(fēng)險大大提高。

3 甾體類和非甾體類抗炎藥的聯(lián)合用藥問題

非甾體抗炎藥不建議與甾體類抗炎藥（糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合全身性給藥，這在國際上已經(jīng)成為一種基本共識。許多研究數(shù)據(jù)表明，二者的聯(lián)合給藥大大增加了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險［22-24］。如Vonbach P等的研究結(jié)果顯示，NSAIDs與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥的患者發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險優(yōu)勢比為20，而單獨給予 NSAIDs 的患者為 8.3［22］。 然而在臨床上接診的轉(zhuǎn)診病例處方中卻發(fā)現(xiàn)二者同時出現(xiàn)的情況并不少見，并且這些轉(zhuǎn)診病例也多因存在嚴(yán)重的副作用（胃腸道反應(yīng)、出血、貧血甚至消化道穿孔等），且病情并未好轉(zhuǎn)或加重轉(zhuǎn)診而來。

關(guān)于二者不能聯(lián)合使用的主要原因在于這種聯(lián)合用藥將使胃腸道經(jīng)受的損傷疊加。一方面糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶的分泌，且延遲潰瘍的修復(fù)，另一方面NSAIDs在胃黏膜表面上皮細(xì)胞內(nèi)電離形成大量H+、抑制對消化道有保護(hù)作用的內(nèi)源性前列腺素合成、使白三烯生成增多引起粘膜血管收縮影響其血流情況等方面破壞胃腸粘膜屏障，促使胃腸粘膜潰瘍、出血甚至穿孔的發(fā)生。也就是說，當(dāng)全身性聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及NSAIDs時，將對胃腸道黏膜從多角度造成傷害，這就增加了上述副作用發(fā)生的可能性。

4 展 望

綜上所述，對于兩類抗炎藥物的選擇與應(yīng)用，作為獸醫(yī)臨床工作者，首先應(yīng)摒棄已被科學(xué)研究證實錯誤的經(jīng)驗性給藥方式；其次慎重給藥，注意這兩類抗炎藥物的用藥禁忌，①類固醇藥物不可與非甾體類抗炎藥聯(lián)合全身性給藥，這將大大提高二者副作用的發(fā)生風(fēng)險；②類固醇藥物的停藥應(yīng)逐漸減量至停藥，以防戒斷反應(yīng)的發(fā)生；③由于不同非甾體類抗炎藥物具有相同的藥物作用機制，故不可聯(lián)用兩種甚至多種非甾體類抗炎藥，這種聯(lián)合用藥不會使藥效疊加，反而增大副作用發(fā)生風(fēng)險。最后，應(yīng)注意個體差異性，針對不同患病動物的自身情況，合理選擇適合它的抗炎藥物，并應(yīng)密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)，應(yīng)立即減量或停藥。

犬IVDD的治療方法除了包括抗炎療法的保守療法之外，還有手術(shù)療法。保守療法包括限制活動、給藥或／和針灸進(jìn)行鎮(zhèn)痛、抗炎、緩解患部肌肉緊張等，手術(shù)療法即對脊椎進(jìn)行開槽減壓，但不適用于多發(fā)性椎間盤病，且需患病動物承擔(dān)麻醉風(fēng)險。雖然根據(jù)上述研究，單獨使用甾體類抗炎藥對多數(shù)IVDD的療效存疑，但在臨床中觀察到針灸后聯(lián)合使用甲強龍對不同階段的病例，多顯示出了較好的療效，由于目前對犬IVDD最優(yōu)治療方案仍無定論，有關(guān)二者的協(xié)同作用和機制需要進(jìn)一步研究，以期優(yōu)化臨床相應(yīng)治療方案。