方路通 王青青

(浙江大學醫(yī)學院免疫學研究所，杭州 310058)

1 銀屑病概述

銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種慢性的皮膚疾病。銀屑病的病程長，復發(fā)幾率高，2010年一項國內六省市的調查顯示[1]，國內的患病率為0.59%，雖然低于美國的3.2%的患病率[2]，但是人口基數大，患病人數依然十分巨大?；颊叩幕疾〔课粫霈F紅色丘疹，同時丘疹處會出現銀白色鱗屑，由于發(fā)病于體表，給患者帶來巨大生理壓力的同時，銀屑病造成的心理壓力也不容忽視，甚至患者的就業(yè)和薪資水平都會受到明顯影響[3]，因此深入研究其發(fā)病機制并且尋找有效的治療方法迫在眉睫。

到目前為止，銀屑病被認為是一種受環(huán)境及心理因素影響的遺傳性疾病。案例分析發(fā)現，同卵雙生的雙胞胎均患病的概率是異卵雙生雙胞胎均患病概率的2～3倍[3]。和銀屑病相關的基因包括PSORS1、PSORS2、IL12B、IL23R、ZNF313、CDKAL1、PTPN22、LCEB32/3C等等位基因，這些位點的基因突變會導致相應的細胞因子或者分子異常表達，機體發(fā)生過度活化的炎癥反應，最終形成銀屑病。

2 樹突狀細胞

樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)在機體中廣泛分布，幾乎所有組織中都有存在[4]，作為專職抗原提呈細胞，它是連接固有免疫和獲得性免疫的重要橋梁，是機體獲得性免疫應答的起始者，活化的DC能遷移到淋巴結將抗原主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex，MHC)提呈給T細胞。與單核細胞/巨噬細胞這些抗原提呈細胞不同的是，DC不僅能夠刺激已活化的效應T細胞或者記憶T細胞，還能激活na?ve T細胞并誘導T細胞的活化增殖。DC的功能異?；蛘哌^度活化已經被證明與多種疾病密切相關，包括炎癥性腸病、自身免疫性心肌炎、多發(fā)性硬化、Ⅰ型糖尿病、系統性紅斑狼瘡及銀屑病等[5]。本文著重介紹各種不同亞群的DC在銀屑病中的作用。

目前學界比較認可的銀屑病發(fā)生的細胞與分子機制是：皮膚表皮層的角化細胞受到外界刺激，比如紫外線、創(chuàng)傷或細菌感染，會分泌促炎的細胞因子，包括腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白細胞介素1beta(Interleukin 1 beta,IL-1β)以及IL-6[6-8]。這些細胞因子能夠促進未成熟的DC活化并分泌IL-12/23。未成熟DC也能直接攝取抗原并且活化，MHC提呈給T細胞的同時分泌IL-12/23。 IL-12能夠促使na?ve T細胞向Th1細胞分化，IL-23促使na?ve T細胞向Th17分化，同時激活Rorct+的γδT細胞及3型固有淋巴細胞(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)，這些細胞被激活之后分泌IL-17及IL-22，IL-17及IL-22反過來作用于角化細胞，角化細胞過度增殖的同時又分泌更多的TNF-α及趨化因子配體20[Chemokine (C-C motif) ligand 20,CCL20]從而招募更多的CCR6+的γδT細胞及ILC3，這樣形成一個正反饋，角化細胞的增殖失去控制最終導致皮膚的角化層過度增生形成銀屑[9]。這一系列的細胞因子分泌被稱為IL-23/IL-17軸(IL-23/IL-17 axis)，是銀屑病過程中至關重要的環(huán)節(jié)，目前國內外已經有多種針對這兩個細胞因子的單克隆抗體進入臨床試驗或者運用于臨床治療銀屑病，例如針對IL-23的Ustekinumab和Tildarkizumab以及針對IL-17的Brodalumab和Secukinu-mab等[10]。

作為起始免疫應答的固有免疫細胞，樹突狀細胞在皮膚中有著廣泛的分布，并且不同亞群的樹突狀細胞在銀屑病過程中發(fā)揮著不同的功能。

2.1朗格漢斯細胞 朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)是特征性存在于皮膚表皮層的樹突狀細胞，過去的觀點認為，LC是在出生之前便定居于皮膚的表皮層，并且是在皮膚中自我更新。在皮膚中，由基質細胞主要是角化細胞分泌的IL-34是維持LC生長發(fā)育所必需的細胞因子，缺失了IL-34之后，小鼠皮膚中LC數量明顯減少。 利用IL-34-/-小鼠構建銀屑病模型，發(fā)現小鼠的表型和野生型小鼠無異[11]，這說明了表皮層定居的LC在銀屑病的過程中幾乎不發(fā)揮作用。即便如此，在白色念珠菌感染的小鼠模型中，定居型朗格漢斯細胞對病原的提呈作用是Th17細胞極化必不可少的條件[12]。

Singh及其同事[13]的研究發(fā)現，除了在胚胎發(fā)育時期就定居于皮膚表皮層的LC之外，在炎性環(huán)境下，還存在著由單核細胞分化而來的LC，這群細胞表面表達更高的MHCⅡ分子(被稱為是MHCⅡ++的LC)。利用白喉毒素(Diphtheria toxin,DT)誘導敲除Lan-DTR小鼠(Langerin特征性地表達于LC)中的定居型LC之后，通過連續(xù)皮下注射IL-23構建小鼠銀屑病模型，發(fā)現LC敲除小鼠包括皮膚厚度以及IL-22、IL-17A、IL-17F等細胞因子濃度在內的各種表型和野生型小鼠沒有顯著差異。但是在注射IL-23構建銀屑病模型的同時連續(xù)給予DT誘導，也即同時敲除了定居型LC和MHCⅡ++的LC，小鼠的銀屑病癥狀得到緩解，關鍵細胞因子IL-17及IL-22顯著降低。另外，利用anti-Gr1中和抗體刪除了Ly6Chi的單核細胞之后，實驗組的小鼠的疾病癥狀緩解，因此說明單核細胞來源的LC在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.2經典樹突狀細胞 除了炎性的LC外，在銀屑病過程中發(fā)揮更重要作用的樹突狀細胞群體是真皮層中的樹突狀細胞，包括了cDC、moDC以及pDC。

經典樹突狀細胞(conventional dendritic cells，cDC)，也稱為髓系樹突狀細胞(myeloid dendritic cells，mDC)，他們由經典樹突狀細胞前體細胞(pre-cDC)分化而來[14]，是在健康狀態(tài)下皮膚中數量最多的DC群體，在不同組織中所占比例不同，在非淋巴組織中占1%～5%。在小鼠中，cDC可以進一步細分為CD11b+cDC以及CD103+cDC，與之相對應的，在人類中CD1c+cDC和小鼠中的CD11b+cDC行使相似的功能，DC141+DC和CD103+cDC行使相似的功能[15]。這兩種亞群的經典DC均能在同種(異體)混合淋巴細胞反應中劇烈地激活T細胞。

CD103+cDC多分布于結締組織，占cDC群體的20%～30%，往往共表達CD8a，能夠將自身抗原交叉提呈給CD8+的細胞毒性T細胞。它的發(fā)育依賴于多種轉錄因子，包括了DNA結合抑制因子2(Inhibitor of DNA binding 2，Id2)、干擾素調節(jié)因子8(Interferon regulatory factor，IRF8)、堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣蛋白3(Basic leucine zipper ATF-like 3 transcription factor，BATF3)，任意一種基因敲除都會導致CD103+cDC的發(fā)育缺陷，但是不會影響到CD11b+cDC的發(fā)育[10]。CD103+cDC在被活化時更傾向于分泌IL-12[16]，促進Th1細胞的極化，分泌伽馬干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)。IFN-γ在銀屑病發(fā)展過程中的作用也是多種多樣的，有研究者在銀屑病患者的非皮損部位皮下單次注射IFN-γ，24 h之后取皮膚穿刺，發(fā)現其中包括IL-23、IL-1、TNF-α及誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)在內的多種促炎細胞因子水平明顯上升[17]。因此，在IL-23及IL-17在銀屑病中的作用被闡明之前，銀屑病一直是被認為是由TNF-α、IL-12及IFN-γ所介導的炎癥反應。2016年Kulig等[18]發(fā)現，在IL-12 p35敲除或者IL-12 Rb2敲除的小鼠中，疾病癥狀要輕于野生型小鼠。這可能是由于IL-12和IL-23共享IL-12 p40亞基，在敲除了IL-12 p40亞基之后同時影響了IL-12和IL-23信號通路，而IL-23的作用大于IL-12的作用，因此才會出現這樣的結果。另外，在白色念珠菌感染模型中，CD103+cDC還能同時抑制LC對Th17的極化[19]。

CD11b+cDC是正常生理狀態(tài)下皮膚中數目最多的樹突狀細胞群體，由于表型相似，其中可能還混雜著部分的moDC及巨噬細胞[15]。它能被多種細胞因子所活化，包括：角化細胞分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α，pDC分泌的IFN-α，moDC分泌的iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6。在銀屑病過程中，活化的CD11b+cDC是IL-23的主要來源。Christian Wohn及其同事[20]利用IL-23 p19全身性敲除的小鼠，通過體外連續(xù)涂抹咪喹莫特構建小鼠的銀屑病模型之后發(fā)現，缺失了IL-23 p19后，小鼠的銀屑病癥狀明顯緩解，同時皮膚局部關鍵細胞因子的分泌水平明顯低于野生型模型小鼠，且與對照組無異。他們進一步利用流式細胞術對炎癥部位的細胞進行表型鑒定，發(fā)現IL23 p19主要是由Langerin陰性的cDC(即CD11b+的 cDC)所分泌的。

IL-23與γδT細胞及ILC3細胞表面的受體(IL-12R β1/IL23R異二聚體)結合，信號被激活后Tyk2與IL-12R β1結合，Jak2與IL-23R結合，之后該復合物磷酸化STAT3二聚體，磷酸化的STAT3入核調控rorct、il17a、il17f、il22等基因表達[21]。Chang等[22]發(fā)現，用岡田酸(Okadaic acid)處理抑制PP2A(Protein phosphatase 2A)這種蛋白磷酸酶活性或者通過小RNA干擾PP2A的催化亞基活性之后，DC能夠產生更多的IL-23而IL-12的表達不受影響。這也就說明了PP2A對IL-23的抑制作用。PP2A通過與IKKβ結合，抑制了IKKβ的磷酸化，IKBα的降解也被抑制，NF-κB也保持抑制狀態(tài)，IL-23 p19不能被有效活化，最終實現對IL-23 p19的負向調控。

由于IL-23在銀屑病中的重要作用，多種針對IL-23的中和抗體已經進入臨床試驗或者應用，強生藥業(yè)的Ustekinumab在2009年獲準在歐洲、加拿大以及美國用于治療斑塊型銀屑病，默克公司的Tildrakizumab已進入臨床3期試驗。

2.3漿細胞樣樹突狀細胞 漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)由骨髓中的樹突狀細胞共同前體細胞(common DC precursors)分化而來，在正常的皮膚組織中幾乎檢測不到，Frank O.Nestle及其同事發(fā)現在銀屑病病人的血液及皮損部位中，pDC有明顯的聚集[23]。他們將銀屑病病人的非皮損部位皮膚移植到AGR-/-這種T細胞B細胞缺陷小鼠構建銀屑病模型發(fā)現，pDC主要是在銀屑病的早期通過分泌干擾素α(IFN-α)來發(fā)揮作用，疾病后期IFN-α的表達水平趨于正常。同時他們發(fā)現，在銀屑病過程早期的IFN-α大約95%是來自于pDC。另外一個研究小組利用他莫昔芬誘導條件性雙敲除Jun及JunB(Junf/fJunBf/fK5cre-ERT)這種銀屑病模型小鼠和白喉毒素誘導敲除pDC的小鼠(BDCA2-DTR)進行雜交，發(fā)現在用他莫昔芬誘導小鼠銀屑病之前用白喉毒素誘導敲除pDC，小鼠的銀屑病癥狀明顯比野生型小鼠輕；但是用他莫昔芬誘導小鼠銀屑病之后再用白喉毒素誘導敲除pDC，對疾病的維持與對照組無異[24]，這也就說明了pDC參與了銀屑病的啟動，但對癥狀的維持的作用似乎不大。Garzorz等[25]在人類志愿者的表皮涂抹咪喹莫特軟膏，同樣也模擬出了和小鼠模型類似的癥狀，是通過激活pDC表面的TLR7/8途徑發(fā)揮作用。

后續(xù)研究發(fā)現，在疾病早期啟動階段，角化細胞受到外界刺激之后不僅會分泌諸如TNF-α等促炎細胞因子，而且會發(fā)生凋亡或者壞死或者死亡，隨后細胞內容物釋放，其中包括了自身DNA及RNA，同時角化細胞會釋放陽離子抗菌肽，諸如LL37(CAP-18 for cathelicidin antimicrobial peptide)，hBD2(human Beta-defensin 2)，hBD3(human Beta-defensin 3)等[26]，LL-37與DNA及RNA結合[27,28]，形成復合物。DNA-LL37復合物被pDC內吞，通過TLR9依賴的信號通路激活IFN-α的分泌；RNA-LL37復合物被pDC內吞，通過TLR7依賴的途徑激活IFN-α的分泌，IFN-α不僅能夠促進Th1細胞分化，還能夠作用于未成熟cDC，如前文所述，經典DC被激活之后分泌IL-12/23。因此，pDC的主要作用是在銀屑病發(fā)生的早期階段通過識別自身核酸，并且通過TLR7/9信號通路招募MyD88磷酸化IRF7，隨后磷酸化的IRF7入核調控Ifna的表達[29]。在非疾病條件下，pDC對細胞壞死或者凋亡所釋放的DNA/RNA處于耐受狀態(tài)，僅當核酸與LL37等抗菌肽結合時才能行使其功能。但是，在2013年Wohn[20]及其同事發(fā)現，利用咪喹莫特軟膏對IFN-α受體敲除的小鼠構建銀屑病模型，小鼠的表型與野生型對照組無異。這可能是由于兩個課題組利用不同的小鼠模型所導致，患者皮膚移植模型更能體現人類在發(fā)病過程中的實際情況。另外，也有可能是由于pDC所分泌的IFN-α只是疾病初始過程中的一個環(huán)節(jié)，并非決定性因素。

維生素D被應用于中等嚴重程度銀屑病的治療，這是由于相比較于cDC，pDC表面表達更高的維生素D受體[30]，同時表達維生素D代謝酶Cyp27B1和Cyp24A1。維生素D處理之后的DC表達更低的MHCⅡ和共刺激分子CD80、CD86和CD40L，在分泌IL-10的同時能降低IL-12的產生[31]。最終抑制T細胞的增殖和IFN-γ和IL-17的分泌。

2.4單核細胞來源樹突狀細胞 單核細胞來源樹突狀細胞(monocyte-derived dendritic cells，moDC)，在細菌感染模型中也被稱為分泌腫瘤壞死因子及誘導型一氧化氮合酶的樹突狀細胞[32](TNF and iNOS-producing DC，TipDC)，由Ly6C+的單核細胞分化而來，也是一類在正常生理情況下皮膚中很少存在DC群體，在疾病狀態(tài)下大量聚集，數量大約上升30倍[33]。moDC與CD11b+cDC具有比較相似的表型，它們都是CD11chi，CD11b+，MHCⅡhi，不同的是moDC同時表達巨噬細胞的表面標記分子CX3CR1。在機體受到感染或者炎癥條件下，角化細胞分泌的CCL20不僅能招募γδT細胞到炎癥部位分泌IL-17和IL-22，還能招募CCR6+的moDC[13,34]。這也就意味著這群DC的作用與其他DC群體有著明顯的不同，即moDC是在炎癥發(fā)生之后維持炎癥反應，而不是像pDC，cDC一樣參與炎癥反應的啟動。在皮下注射IL-23的小鼠銀屑病模型中，通過使用anti-GR1中和抗體刪除單核細胞或者使用anti-Ly6G中和抗體刪除中性粒細胞，發(fā)現刪除中性粒細胞對小鼠的癥狀沒有顯著的影響，但是當刪除了moDC的前體-單核細胞之后，與對照組相比，小鼠耳朵的厚度增長更小，炎性細胞因子分泌更低，疾病的嚴重程度更輕[13]。說明了moDC對于維持銀屑病癥狀具有重要作用。

除此之外，moDC和pDC一樣，能夠識別自身RNA-LL37復合物，不同的是它所分泌的促炎細胞因子主要是TNF-α和IL-6而非IFN-α[28]。CCR7能夠控制DC向淋巴結的遷移[35]，但是在使用CCR7-/-小鼠構建的銀屑病模型中，moDC的沒有發(fā)生明顯變化[13]，因此銀屑病過程中moDC可能僅在皮膚局部通過分泌IL-1β和TNF來發(fā)揮作用，而不需要發(fā)生遷移。在小鼠的哮喘模型中，用屋塵螨刺激之后，FcεRI+的moDC能將抗原提呈給Th2細胞，誘導Th2反應[36]。moDC還能夠在非淋巴器官中直接激活記憶性T細胞[37]。

3 總結

DC由于其強大的抗原提呈功能，不僅能激活記憶性T細胞和細胞毒性T細胞，還能激活na?ve T細胞來起始獲得性免疫。正是由于其強大的功能，因此當DC被異?；罨瘯r往往會引發(fā)機體的炎癥，嚴重時會發(fā)展成為疾病。在銀屑病中，不同的DC亞群具有不同的功能，pDC識別自身核酸-LL37復合物激活TLR7/9信號通路分泌IFN-α；炎性條件下由單核細胞分化而來的MHCⅡ++LC及moDC主要通過分泌IL-1β及腫瘤壞死因子參與炎癥反應，同時moDC還通過識別自身RNA通過TLR7途徑發(fā)揮作用；cDC被促炎細胞因子或者病原所激活，其中CD103+cDC主要分泌IL-12，CD11b+cDC主要分泌IL-23，這兩種細胞因子共享IL23 p40亞基，均能促進na?ve T細胞的極化。雖然針對DC在銀屑病中作用的研究已日趨完善，針對各種異常分泌的細胞因子的中和抗體也被運用于臨床治療，但是是否存在其他的DC亞群同樣會影響銀屑病的進程，如何有效避免樹突狀細胞的異?；罨约叭绾握{控關鍵細胞因子的表達，這些都有待進一步的研究去探索。

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