周科汛， 張維漢， 吳秋吉， 王新源， 李秋

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 腹部腫瘤科(周科汛、吳秋吉、王新源、李秋),胃腸外科(張維漢)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，盡管其發(fā)病率和致死率在全球范圍內(nèi)有所下降[1]，但我國胃癌的發(fā)病率在所有癌癥中，已上升至第二位，僅次于肺癌；與癌癥相關(guān)的死亡中，胃癌位居第三[2]。有流行病學(xué)資料顯示，胃癌在40歲之前發(fā)病率偏低，但在50～70歲間呈快速增長趨勢[3]。盡管現(xiàn)在尚無標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌治療方案，在臨床實(shí)踐中，出于對老年晚期胃癌患者一般情況、生存獲益與生存質(zhì)量的考慮，多傾向于采用單藥、靶向治療或者最佳支持治療，而且經(jīng)一線治療失敗后，僅有少部分患者接受二線治療[4]。然而值得思考的是，對于一般情況良好、預(yù)計生存期較長的老年患者，放棄二線治療是否會影響治療積極性，從而降低療效，使患者不能達(dá)到最佳生存獲益。為此，我們回顧性分析了2008年12月～2015年12月在我院接受二線化療的老年晚期胃癌患者的臨床資料，并總結(jié)其療效與安全性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年12月～2015年12月在我院接受二線化療的老年晚期胃癌患者。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

(1)病理組織學(xué)確證為胃癌或胃食管結(jié)合部的腺癌；(2)一般情況良好，ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)評分≤2；(3)一線治療后經(jīng)影像學(xué)評估為疾病進(jìn)展、接受二線化療的患者；(4)年齡≥65歲；(5)病例資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)患有雙重癌的患者；(2)治療后未接受療效評價的患者；(3)未進(jìn)行安全性評價的患者；(4)二線治療使用了靶向藥物的患者；(5)隨訪過程中失訪的患者。

1.4 療效分析

具有可評估病灶的患者，其療效評價參照RECIST 1.0評分：完全緩解(complete response, CR):所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial response, PR):基線病灶長徑總和縮小30%；疾病進(jìn)展(Progression disease, PD)基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。不良反應(yīng)事件的評價標(biāo)準(zhǔn)參考CTCAE 4.0評分?？偵鏁r間(OS, overall survival)即患者接受二線治療開始到死亡時間或末次隨診時間。無進(jìn)展生存時間(PFS, progression-free survival)指患者接受二線治療開始到疾病進(jìn)展或死亡時間。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用prism 5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，生存分析用 Log-rank 檢驗(yàn)及 Kaplan-Meier 法。

2 結(jié) 果

2.1 病人情況

我們收集了2008年12月～2015年12月100例在我院接受二線化療的老年晚期胃癌患者的臨床資料。患者年齡跨度為65～81歲；中位年齡為69歲。其中，65～69歲有51人；≥70歲有49人。患者ECOG PS評分均≤2，其中81% ECOG PS評分≤1.71%的患者合并有肺部、心血管、內(nèi)分泌方面的基礎(chǔ)疾病。治療前，患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常。病人基本資料見表1。

表1 患者基本臨床資料(n=100)

(接下表)

(續(xù)上表)

臨床參數(shù)n(例)百分比(%)含替吉奧3131 含希羅達(dá)88 含紫杉醇1616 含伊立替康99 含多西他賽77二線治療 含伊立替康4141 含多西他賽1818 含紫杉醇3232 其他#99

注：*主要是指合并肺部基礎(chǔ)疾病、心血管疾病及內(nèi)分泌疾病，如慢性支氣管炎，肺氣腫；高血壓，冠心病，糖尿病等。#包括含表柔比星、替吉奧的二線化療方案。

2.2 治療方案

9%的患者二線治療采用單藥化療：5例使用單藥伊立替康(120～200mg/m2, d1, q3w)，3例為多西他賽(40～75mg/m2, d1, q3w)，1例為紫杉醇(135mg/m2, d1, q3w)。82%的患者使用雙藥化療方案：含伊立替康：36例(伊立替康：125～180mg/m2, d1,q2w)；含多西他賽：15例(多西他賽：60～75mg/m2, d1, q3w)；含紫杉醇：31例(紫杉醇：110～175mg/m2, d1, q3w)。另有9例患者采用的是含表柔比星或替吉奧的二線化療。36%的患者因疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)，給與三線化療或最佳支持治療。

2.3 療效評價

按照RECIST評分標(biāo)準(zhǔn)，有59例可進(jìn)行療效評估，其中，SD：18例；PD:41例，無 CR或PR，中位生存期(mOS)：6.0月(95%CI：4.92～7.37m)；無進(jìn)展生存時間(PFS)：3.9月(95%CI：3.19～4.61m)。我們觀察到二線化療主要以三種藥物為主：伊立替康、多西他賽、紫杉醇，所以，我們針對這三種藥物，做了亞組分析，結(jié)果如下：含伊立替康組OS為4.5月,含多西他賽組OS為6.5月，含紫杉醇組OS為9.0月。各亞組間OS比較：伊立替康VS多西他賽(4.5月vs. 6.0月；P=0.17)，伊立替康VS紫杉醇(4.5月vs. 9.0月；P=0.0125)，多西他賽VS紫杉醇(6.0月vs. 9.0月；P=0.15)。無疾病進(jìn)展生存期：含伊立替康組為3.0個月，含多西他賽和紫杉醇組均為3.9月，兩兩之間比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(見圖1)。

圖1 Kaplan-Meier生存分析A.從二線治療開始至患者死亡或失訪的時間(OS) B.從二線治療開始至疾病進(jìn)展的時間(PFS) C.不同化療藥物的OS曲線 D.不同化療藥物的PFS曲線

2.4 安全評估

毒副作用主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)?？偟牟涣挤磻?yīng)率為75%，其中III～I(xiàn)V級不良反應(yīng)率為20%，包括18例III～I(xiàn)V級骨髓抑制、1例III級腹瀉、1例III級嘔吐反應(yīng)。沒有發(fā)生致死性V級不良反應(yīng)(見表2)。

表2 I～I(xiàn)V級不良反應(yīng)(CTCAE 4.0)

*含替吉奧方案

3 討 論

胃癌是最常見的胃腫瘤,系源于上皮的惡性腫瘤。其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率僅次于肺癌，位居第二位。據(jù)2014年數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球每年新發(fā)胃癌病例近100萬， 41%發(fā)生在中國，全球每年因胃癌死亡約80萬，中國占35%[5]。

一線化療的有效率大約為30%，相比于一線化療，二線化療有效率低，副作用也有所增加。但至少有以下幾項研究證實(shí)了二線化療的有效性：(1)韓國的一項大型III期臨床試驗(yàn)證明，相比于最佳支持治療，二線治療采用單藥多西他賽或伊立替康，化療組中位生存時間明顯延長(5.3月vs. 3.8月)[6]；(2)德國AIO試驗(yàn)證明，相比于最佳支持治療，單藥伊立替康作為二線治療，能顯著延長患者生存期(4.0月vs. 2.4月)[7]；(3)Cougar-02 試驗(yàn)證實(shí)在患者能耐受不良反應(yīng)的情況下，多西他賽作為二線治療能明顯延長患者生存期(5.2月vs. 3.6月)，并且明顯減輕疼痛，改善生活質(zhì)量[8]。這些前瞻性隨機(jī)臨床研究的結(jié)果，為晚期胃癌二線化療提供了高級別循證依據(jù)。

但老年患者因各器官功能下降，且大多合并基礎(chǔ)疾病，對化療的耐受性較年輕人差，容易出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能異常、消化道等不良反應(yīng)[9]，即使化療能延長部分患者的生存期，但也很可能降低其生存質(zhì)量，這些因素都增加了老年胃癌患者治療的難度。這部分人群在經(jīng)一線治療失敗后，是采用二線化療還是最佳支持治療，仍然存在很大爭議。僅有少數(shù)的文獻(xiàn)報道，對于老年晚期胃癌患者，若一般情況較好，接受二線治療的療效是可觀的[4,10-11]。日本曾做過一項臨床研究，對于經(jīng)S-1一線治療失敗后的晚期胃癌患者，紫杉醇聯(lián)合去氧氟尿苷用于二線治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大于70歲及小于70歲的患者具有相似的臨床獲益率和中位生存期，且在血液學(xué)毒性方面兩組無差異[12]。我國有文獻(xiàn)報道，改良FOLFIRI方案應(yīng)用于老年晚期胃癌的二線治療，療效獲得了肯定，且不良反應(yīng)耐受較好[10]。另外也有文獻(xiàn)表明，二線采用5-Fu靜脈泵持續(xù)點(diǎn)滴或口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱對于老年胃癌患者來說，是安全有效的治療方法[11,13]。

我國在老年晚期胃癌二線治療方面尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)，文獻(xiàn)報道中的案例也較少，不具有廣泛性。所以我們采用現(xiàn)有資料，回顧性分析老年晚期胃癌二線化療的療效與安全性。我們的研究中主要包含了三種藥物：伊立替康，多西他賽，紫杉醇。經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，這三種藥物應(yīng)用于晚期胃癌的二線治療，均能使患者獲益[6,7,8,14]，2015 年美國NCCN 胃癌指南中，已推薦這三種藥物用于胃癌的二線治療。但它們在老年胃癌二線治療中，能否獲得同樣可觀的療效，尚無文獻(xiàn)報道。從我們的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過二線化療，老年晚期胃癌患者的中位生存期為6.0月，無疾病進(jìn)展期為3.9月。亞組分析中，含伊立替康組的OS為4.5月；含多西他賽組的OS為6.5月，含紫杉醇組的OS為9月。對于無進(jìn)展生存期(PFS)，伊立替康組為3.0月，多西他賽和紫杉醇組均為3.9月。有兩點(diǎn)值得注意：1、伊立替康組與紫杉醇組相比，OS具有統(tǒng)計學(xué)差異(4.5月vs. 9.0月；P=0.0125),提示含紫杉醇的化療方案在延長患者生存期方面，可能優(yōu)于含伊立替康的化療方案。日本學(xué)者在2013年進(jìn)行了一項III期臨床研究(WJOG 4007G)，比較紫杉類藥物和伊立替康在晚期胃癌二線治療中的療效，雖然最后兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，但單周紫杉醇方案在延長總生存期上顯示出一定的優(yōu)勢：兩組的中位生存期分別為9.5和8.4月(P=0.38)；中位無進(jìn)展生存期分別為 3.6 和 2.3月(P=0.33)[15]。由于我們的資料中只有一個患者二線治療采用單藥紫杉醇，所以無法比較紫杉醇單藥和紫杉醇聯(lián)合化療，哪種方案更能延長患者生存。相較于既往報道的文獻(xiàn)[7,15]，我們所觀察到的PFS更長，可能有以下幾個原因：(1)我們針對老年患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病及治療耐受性，個體化調(diào)整藥物劑量。根據(jù)資料顯示，有74%的患者在化療第一周期即進(jìn)行了藥物減量，其中20例出現(xiàn)III～I(xiàn)V級不良反應(yīng)的患者，其化療劑量在隨后的周期中再次做了調(diào)整。與此同時，我們積極給予患者對癥支持治療，這樣使得我們的患者較少出現(xiàn)因耐受性差而中止化療的情況。(2)若病人一般情況良好，能夠耐受不良反應(yīng)，大多數(shù)使用的是雙藥方案，或許比單藥、最佳支持治療更積極，但這一點(diǎn)還需要前瞻性隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)來證明。(3)臨床試驗(yàn)中，一般要求患者6～8周進(jìn)行復(fù)查及療效評價，而在實(shí)踐中，我們安排患者2個月左右進(jìn)行復(fù)查，所以我們觀察到的中位PFS時間3.9月。(4)1965年Lauren根據(jù)胃癌的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為，將胃癌分為腸型和彌漫型。腸型胃癌起源于腸化生黏膜，常伴有萎縮性胃炎和腸化生。彌漫型胃癌起源于胃固有黏膜，癌細(xì)胞分化較差，呈彌漫性生長。混合型則綜合了以上二者特征。本研究中，79%的患者Lauren分型為腸型。據(jù)文獻(xiàn)報道，腸型侵襲性低，多見于老年人、男性，預(yù)后較好[16-18]。這些因素的綜合作用，可能使我們的患者獲得了較長的無疾病進(jìn)展生存期。

不良反應(yīng)方面,III～I(xiàn)V級骨髓抑制的發(fā)生率為18%，III～I(xiàn)V級消化道不良反應(yīng)為2%，在予以對癥處理后，患者均能耐受治療，且治療前后PS評分無明顯變化。在我們所觀察到的病例中，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，本研究針對100例≥65歲老年胃癌晚期患者的二線化療進(jìn)行了回顧性分析。研究發(fā)現(xiàn)，若患者一般情況較好，能夠耐受治療及不良反應(yīng)，經(jīng)一線治療病情進(jìn)展后，仍能從二線化療中獲益，并且我們建議二線化療采用含紫杉醇的方案，但此結(jié)論還需要大型的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。此外，本篇文章屬回顧性分析，樣本量較小，數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面可能存在偏倚，因此，我們期待更多關(guān)于老年晚期胃癌二線治療的研究。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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