朱麗華， 李和根， 趙麗紅， 徐蔚杰， 周蕾， 周之毅， 姚逸臨

200032 上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 腫瘤科

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一[1]，每年新增肺癌患者約1.5萬例[2]。從組織學(xué)類型來看，肺癌中有80%～85%為非小細(xì)胞型(Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC)[3]。隨著全球逐漸老年化，老年病受到越來越廣泛的重視。研究顯示：超過50%的肺癌患者確診時已經(jīng)大于65歲[4]。老年肺癌患者由于各系統(tǒng)生理功能減退，常被排除在臨床試驗外，目前老年晚期NSCLC缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療，如何適當(dāng)而有效地治療老年NSCLC是目前臨床醫(yī)生所面臨的比較棘手的問題[5]。中醫(yī)藥療法是我國肺癌治療的特色，可有效延長晚期肺癌患者的生存期。本研究通過回顧性分析，探討影響老年肺癌NSCLC生存期的相關(guān)因素，并評價中醫(yī)藥延長老年肺癌生存期的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性復(fù)習(xí)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科自2010年1月1日至2012年12月31日連續(xù)性住院的NSCLC病例資料和藥物記錄，選擇臨床資料完整，經(jīng)病理、組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，無第二惡性腫瘤，參照國際抗癌聯(lián)盟UICC第7版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲb期、Ⅳ期及未行根治手術(shù)的Ⅲa期，年齡大于70歲的患者，共210例。

1.2 治療方法

中醫(yī)綜合治療方案及周期：(1)中醫(yī)藥治療以辨證湯劑口服為主：肺脾氣虛型治以益氣健脾、化痰散結(jié)；陰虛內(nèi)熱型治以養(yǎng)陰清熱、潤肺化痰；氣陰兩虛型治以益氣養(yǎng)陰、清熱化痰；陰陽兩虛型治以滋陰溫陽、消腫散結(jié)；氣血瘀滯型治以活血化瘀、理氣消腫；脾腎兩虛型治以健脾益腎，化痰解毒。在以上辨證治療的基礎(chǔ)上，可以增加解毒散結(jié)的相關(guān)治療。根據(jù)患者的具體情況，每1～2周調(diào)整中藥處方一次。結(jié)合辨病治療。(2)聯(lián)合應(yīng)用中藥靜脈制劑：如華蟾素注射液、復(fù)方苦參注射液、鴉膽子油注射液等靜脈滴注，每日1次，9～12天為一個療程，所有患者均接受至少2周期的療程。(3)西醫(yī)治療參照NCCN 臨床指南的多線系統(tǒng)治療方案(包括放療、化療、靶向治療等) 進(jìn)行治療。

1.3 隨訪方法

查閱病例資料與隨訪同步進(jìn)行，通過電話、門診、身份證查詢等方式調(diào)查患者生存情況。確診后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，其后每半年復(fù)查1次，隨訪項目包括放射學(xué)影像學(xué)檢查，生存情況。隨訪截止至2013年5月18日，仍未死亡的病例則視為截尾數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 預(yù)后因素 包括性別、吸煙指數(shù)、ECOG-PS評分，組織學(xué)類型、既往腫瘤手術(shù)治療、放療、EGFR-TKI治療、化療、中藥治療。

1.4.2 預(yù)后指標(biāo) 生存期(overall survival，OS)及生存時間，定義為確診時間開始至死亡時間；仍生存者，以隨訪截止時間為終點(diǎn)。若中途失訪者，以末次隨訪時間為終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS18.0統(tǒng)計分析軟件，所有假設(shè)檢驗的顯著性水準(zhǔn)定為0.05。等級資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Merier方法，單因素分析采用Log-rank時序檢驗；采用Cox風(fēng)險比例模型(進(jìn)入P=0.05,退出P=0.10)計算各預(yù)后因素的相對風(fēng)險度和95%可信區(qū)間。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征

210例患者中男性149例(71.0%)，女性61例，男女比例為2.44∶1；平均年齡(75.97±3.85)歲(70～88歲)，其中吸煙患者(吸煙指數(shù)≥500支年)97例(46.2%)；臨床分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期分別為35例、25例、150例；組織學(xué)類型中腺癌89例、鱗癌44例、其他NSCLC患者20例，另有病理不明者52例；ECOG-PS評分0～4分別為2例、135例、56例、16例、1例。

2.2 治療方式

210例患者均接受中醫(yī)藥治療。單純中醫(yī)藥治療27例(12.9%)；既往手術(shù)治療的病例有47例(22.4%)， 未手術(shù)者163例；接受局部放療51例(24.3%)；化療149例(71.0%)、EGFR-TKI治療13例(6.2%)、化療聯(lián)合TKI治療21例(10.0%)。

2.3 生存期

截止至2013年5月18日，210例患者中，累計死亡156例(74.3%)。1年、2年、3年生存率分別為60.0%、42.2%、25.8%，中位生存期(MST)為17.7個月。

2.4 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡(是否大于75歲)、吸煙指數(shù)、組織學(xué)類型、ECOG-PS評分、既往是否接受手術(shù)治療、是否放療、全身系統(tǒng)治療(化療、靶向治療)及中醫(yī)綜合治療周期與生存期均顯著相關(guān)(P<0.05)。見圖1～圖8。而性別、臨床分期、首診中醫(yī)證型(P>0.05)與生存期并無顯著相關(guān)性(表1)。

表1 70歲以上晚期NSCLC單因素分析

(接下表)

(續(xù)上表)

臨床特征例數(shù)中位生存期(月)χ2值P值既往手術(shù)11.5780.001 否16314.6 是4726.3放療6.8380.009 否15915.0 是5130.8全身治療9.1470.027 單純中醫(yī)藥279.9 中藥+化療14917.3 中藥+靶向1315.3 中藥+化療+靶向2131.3首診中醫(yī)證型0.0340.853 肺脾氣虛8716.1 陰虛內(nèi)熱138.5 氣陰兩虛10118.8 脾腎兩虛826.6 氣虛血瘀15.6中醫(yī)藥綜合治療周期(個)17.7040.001 1～414211.5 5～84218.8 9～12826.3 ≥131840.6

圖1 70歲以上晚期NSCLC不同年齡階段的生存曲線

圖2 70歲以上晚期NSCLC吸煙指數(shù)的生存曲線

圖3 70歲以上晚期NSCLC組織學(xué)類型的生存曲線

圖4 70歲以上晚期NSCLC的ECOG-PS評分對生存期的影響

圖5 70歲以上晚期NSCLC手術(shù)史對生存期的影響

圖6 70歲以上晚期NSCLC放療對生存期的影響

2.5 Cox多因素分析

將單因素分析結(jié)果有意義的因素進(jìn)一步納入Cox回歸模型，設(shè)定引入檢驗水準(zhǔn)為0.05，剔除檢驗水準(zhǔn)為0.1。結(jié)果顯示，吸煙(P=0.041，95%CI：1.017～1.415)、ECOG評分(P=0.044，95%CI：1.007～1.664)是預(yù)后的獨(dú)立危險因素；既往手術(shù)史(P=0.002, 95%CI：0.348～0.796)、全身治療(P=0.038,95%CI:0.638～0.987)、中醫(yī)綜合治療(P=0.001,95%CI:0.609～0.885)是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(表2)。

圖7 70歲以上晚期NSCLC全身治療對生存期的影響

圖8 70歲以上晚期NSCLC中醫(yī)綜合治療周期對生存期的影響

因素βWaldx2POR吸煙指數(shù)0.1774.1750.0411.194ECOG-PS0.2584.0700.0441.295既往手術(shù)-0.6429.2150.0020.526全身治療方式-0.2314.3180.0380.794中醫(yī)綜合治療周期-0.30910.4470.0010.734

2.6 對于不同中醫(yī)綜合治療周期分析

上述結(jié)果顯示中醫(yī)綜合治療周期≥5療程的患者生存獲益明顯，對不同中醫(yī)綜合治療患者既往治療方式的構(gòu)成進(jìn)行分析，在既往手術(shù)、放療等無差異，短療程中73.9%的患者均接受化療，而多療程中醫(yī)綜合治療仍獲益較高(表3)。

表3 不同中醫(yī)藥治療周期分析

3 討 論

隨著人口老齡化，老年肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢[6]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)過去的10年中，肺癌的發(fā)病率及死亡率在70歲以上的人群中增加[7]。然而對這類人群的治療方案卻缺乏可靠的臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，吸煙、ECOG評分是老年肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。PS評分一向是影響生存期預(yù)后的影響因素。因其涉及患者能接受的多線治療模式。既往手術(shù)治療、系統(tǒng)全身治療(包括化療、靶向治療等)及中醫(yī)綜合治療周期是70歲以上晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。本研究中平均年齡(75.97±3.85)歲(70～88歲)，其中年齡<75歲80例，年齡≥75歲130例，75歲以上患者中位生存期15個月，顯著低于低齡組(26.1個月)。迄今為止外科手術(shù)是惟一被認(rèn)為有可能治愈肺癌的方法。研究顯示對于局部晚期的肺癌患者(T3N0-2)接受手術(shù)治療獲得更好的預(yù)后，即便是在年齡大于75歲的患者中獲益仍存在[8]。隨著手術(shù)方式的不斷進(jìn)步，胸腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)方式的不斷優(yōu)化，對于ECOG評分低、無基礎(chǔ)疾病的老年患者仍可接受手術(shù)治療[9]。

本研究210例70歲以上晚期NSCLC的中位生存期為17.7個月, 高于文獻(xiàn)報道,這與所有患者均長期接受扶正法中醫(yī)藥治療不無關(guān)系。并且研究結(jié)果顯示中醫(yī)綜合治療的周期是患者獲益的因素之一(R0.734，95%CI：0.609～0.885，P=0.001)，長期的中醫(yī)綜合治療能有效延長患者生存期。祖國醫(yī)學(xué)早在《內(nèi)經(jīng)》中對積聚就有闡述：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。因此，國醫(yī)大師劉嘉湘教授提出“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想[10]，經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐，總結(jié)出肺脾氣虛、氣陰兩虛等證型[11]，通過以“扶正法”為主的中醫(yī)綜合治療方案能有效提高肺癌療效。老年肺癌的發(fā)病是一個復(fù)雜的動態(tài)變化過程，是全身性疾病的局部表現(xiàn)。通過整體觀、辨證論治中醫(yī)藥對老年肺癌的治療，在改善臨床癥狀[12]、穩(wěn)定瘤體[13]、緩解疼痛、減輕毒副反應(yīng)、提高生存質(zhì)量、調(diào)整機(jī)體免疫功能等方面[14-16]，均有其獨(dú)特的優(yōu)勢。

老年肺癌患者各系統(tǒng)生理功能減退[17-18]，基礎(chǔ)疾病較多，合并癥發(fā)生率高，接受化療的耐受性較差。接受系統(tǒng)西醫(yī)治療的積極性往往較年輕人低，本研究中有27例患者接受單純中醫(yī)藥治療，中位生存期3達(dá)到9.9個月，其中既往手術(shù)治療者3例，PS評分1～2分者25例，ECOG對于患者的預(yù)后不無影響，從另一個方面，也反應(yīng)了中醫(yī)藥治療可以作為無其他治療方式的群體的一種選擇。

近幾年來，西方主流醫(yī)學(xué)越來越能接納中醫(yī)，對中醫(yī)、中藥在治療腫瘤方面的療效，表示認(rèn)同。對于晚期肺癌的治療，多學(xué)科綜合治療、精準(zhǔn)治療一直居主導(dǎo)地位，中醫(yī)藥以個體化、辨證論治為特色的治療模式如何與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更好的結(jié)合，是長期以來的研究重點(diǎn),以中醫(yī)藥聯(lián)合化療減毒增效、提高無進(jìn)展生存期，以及中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)靶向耐藥[19]等方面深入研究，以期最大程度發(fā)揮各自的優(yōu)勢，揚(yáng)長避短，延長患者生存期。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

[1] Kanwal M, Ding XJ, Cao Y, et al. Familial risk for lung cancer[J] . Oncol Lett,2017,13(2): 535-542.

[2] Field JK, Oudkerk M,Pedersen JH, et al．Prospects for population screening and diagnosis of lung cancer [J]．Lancet，2013，382( 9893) : 732-741.

[3] 王濟(jì)東，頗學(xué)慶，王俊杰．早期肺癌局部非手術(shù)治療的研究進(jìn)展[J]． 癌癥進(jìn)展，2016，14(7): 623-627．

[4] Carlos B, M Auricio PM , Kath Erine W, et al. Surgical resection of lung cancer in the elderly[J].Thorac Surg Clin,2014, 24(4):371-381.

[5] Gregory A. Masters, Sarah Temin, Christopher G. Azzoli et al. Systemic Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(30): 3488-3515.

[6] 鄭榮壽,張思維,吳良有,等. 中國腫瘤登記地區(qū)2008年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]. 中國腫瘤,2012,21(1):1-12.

[7] Ali H. Mokdad, PhD, Laura Dwyer-Lindgren, MPH，et al. Trends and patterns of disparities in cancer mortality among US counties, 1980-2014[J]. JAMA, 2017, 317(4): 388-406.

[8] Speicher PJ, Englum BR, Ganapathi AM, et al. Outcomes after treatment of 17378 patients with locally advanced(T3N0-2)non-small-cell lung cancer [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2015, 47(4):636-41.

[9] 馬景華,朱冰,嚴(yán)磊,等.傳統(tǒng)開胸手術(shù)和電視胸腔鏡治療早期非小細(xì)胞肺癌老年患者的療效比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2017,21(13):211-213.

[10] 周楨,朱麗華,李和根. 益氣法治療肺癌的研究進(jìn)展[J]. 山東中醫(yī)雜志,2017,36(4):350-352.

[11] 顧軍花,劉嘉湘. 劉嘉湘教授“扶正治癌”理論核心及運(yùn)用方法[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2017,37(4):495-499.

[12] 陳嬌玲,楊鈺賢,陳晨. 康萊特注射液對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量的影響[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 24(10):59-60.

[13] 趙曉風(fēng). 中西醫(yī)結(jié)合治療 78 例老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2016, 10(7):161-162.

[14] 李景鶴. 益氣養(yǎng)陰湯對老年非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療發(fā)熱患者免疫功能的影響[J]. 中醫(yī)學(xué)報,2017,32(7):1144-1147.

[15] 代國軍,金志良. 中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法對三維適行放療局部晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者生活質(zhì)量及免疫功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2017,26(15):1660-1663.

[16] 劉苓霜,沈麗萍,姜怡,等. 中醫(yī)綜合方案維持療法對晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(5):526-530.

[17] Grose D, Morrison DS, Deveux G, et al. Comorbidities in lung cancer: prevalence, severity and links with socioeconomic status and treatment[J]. Postgrad Med J,2014, 215(18): 513-515.

[18] 姚曉軍, 劉倫旭.肺癌的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2014, 33(8): 1982-1986.

[19] 黃歡,姚文秀. NSCLC對EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制及其策略的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤預(yù)防與治療,2016,29(5):285-289.