劉軍， 晏軍， 王越希， 劉曉琴， 趙倩

643000 四川 自貢，自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科

食管癌(Esophageal carcinoma)是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤[1]，2012年全球食管癌新發(fā)病例約45.6萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病構(gòu)成的3.2%，居所有惡性腫瘤發(fā)病率的第8位[2]。全球范圍內(nèi)，有80%以上的食管癌發(fā)生在發(fā)展中國家，我國是食管癌高發(fā)地區(qū)，我國食管癌的發(fā)病率位居全球第4位[3-4]。我國食管癌中鱗狀細(xì)胞癌占絕大多數(shù)，約占90%～95%[5]。放射治療是食管癌患者的重要治療手段，尤其是對于不能手術(shù)切除及高齡或體質(zhì)較差的患者[6]。貧血(Anemia)是癌癥患者在發(fā)病及治療過程中常見的并發(fā)癥，約有39%～55%的患者會出現(xiàn)不同程度的貧血癥狀[7]。為探討放療前貧血對食管鱗癌患者放射治療預(yù)后的影響，本研究回顧性收集193例食管鱗癌放療患者的臨床資料，分析放療前后患者血紅蛋白水平，同時觀察放療前貧血的發(fā)生率與相關(guān)臨床因素之間的關(guān)系及其對患者1、3、5年總生存率的影響?，F(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年1月至2015年12月我院腫瘤科收治的193例單純接受放療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中男性153例，女性40例，中位年齡65歲(52～89歲)，KPS評分>80分，均經(jīng)病理學(xué)確診為食管鱗狀細(xì)胞癌，未行手術(shù)治療和化療，未見明顯肝、肺、骨轉(zhuǎn)移等(不含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

臨床資料收集：采用電話、門診隨訪及查閱病例等方式收集患者的相關(guān)資料，包括患者的一般資料：性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)等；臨床資料：腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、臨床分期、KPS評分、放療前后血紅蛋白水平等。

1.2 貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

根據(jù)我國健康成人血紅蛋白(Hb)參考值范圍[8]，將貧血定義為：男性血紅蛋白水平<120g/L、女性血紅蛋白水平<110g/L。進一步還可以分為：輕度貧血：男性血紅蛋白水平90～120g/L，女性血紅蛋白水平90～110g/L；中度貧血：血紅蛋白水平60～89g/L；重度貧血：血紅蛋白水平<60g/L。

依據(jù)患者放療前血紅蛋白水平將患者分為貧血組與非貧血組，其中貧血組89例(輕度73例、中度10例、重度6例)、非貧血組104例。

1.3 放射治療方法

所有患者均接受三維適形放射治療(3-DCRT)，采用德國西門子公司生產(chǎn)的直線加速器給予6MV X射線治療。腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume, GTV)為原發(fā)病灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(Clinical target volume, CTV)為原發(fā)病灶上下緣各放3～5cm+累及淋巴結(jié)區(qū)域，計劃靶區(qū)(Planning target volume, PTV)為 CTV+0.5～1.0 cm， 靶區(qū)劑量為60～70Gy。

1.4 隨訪

所有患者在治療后前2年內(nèi)每3個月復(fù)診1次，之后的3年每半年復(fù)診1次。采用門診或病房復(fù)診記錄或電話隨訪等方式收集患者生存資料，主要獲取患者的生存時間及生存結(jié)局。觀察起點為患者接受放射治療的當(dāng)天，終點事件為患者因食管癌死亡，用總生存期(overall survival，OS)來描述患者的生存時間，即從觀察起點首次接受放療當(dāng)天至終點患者死亡或隨訪截止時所經(jīng)歷的時間。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier法計算患者的生存率并描繪生存曲線，生存率的組間差異比較采用Log-rank檢驗；采用多因素Cox回歸模型分析放療前貧血對食管鱗癌患者預(yù)后的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 放療前后食管鱗癌患者貧血現(xiàn)狀

本次研究共納入193例食管鱗癌患者，收集患者放療前后血紅蛋白(Hb)水平，按照貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，放療前貧血患者89例(46.1%)，中位Hb值98g/L (37～138g/L)。放療前，對16例中、重度貧血患者進行了貧血治療，其中12例(75.0%)接受了輸血治療，4例(25.0%)接受了重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療，Hb達到80g/L后方行放射治療。放療后貧血患者143例(74.1%)，中位Hb值86g/L (34～130g/L)。放療前后食管鱗癌患者貧血發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且放療后患者貧血嚴(yán)重程度更高。見表1。

表1 放療前后食管鱗癌患者貧血現(xiàn)狀分析

2.2 食管鱗癌患者放療前貧血與患者臨床因素的關(guān)系

貧血組與非貧血組食管鱗癌患者在性別、年齡、吸煙、飲酒、腫瘤部位方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而與臨床分期、KPS評分、治療前體重下降量、體重指數(shù)有關(guān)(P<0.05)，腫瘤分期越晚、KPS評分越低、治療前體重下降量越大、體重指數(shù)越低，則患者貧血發(fā)生比例越高。見表2。

表2 食管鱗癌患者放療前貧血與患者臨床因素的關(guān)系

注：*為t檢驗，其余為χ2檢驗

2.3 隨訪結(jié)果

隨訪截至2017年3月31日， 中位隨訪時間39個月(3～83個月)， 總隨訪率為83.9%。193例食管鱗癌患者放療后生存時間4～83個月，平均生存時間55.4個月，中位生存時間43個月，1年、3年、5年的總生存率(OS)分別為84.9%、62.3%、38.7%。

2.4 放療前貧血與患者放療預(yù)后的關(guān)系

89例貧血組患者的中位生存時間為41個月，1年、3年、5年的總生存率(OS)分別為78.9%、51.8%、30.1%；104例非貧血組患者的中位生存時間為52個月，1年、 3年、 5年的總生存率(OS)分別為88.9%、68.8%、44.1%。經(jīng)Log-rank檢驗，非貧血組的中位生存時間明顯高于貧血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.989，P=0.026)。見圖1。

圖1 放療前貧血組與非貧血組患者生存曲線

2.5 多因素Cox回歸分析

Cox回歸分析顯示，放療前貧血是影響食管鱗癌患者放療預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，RR=2.581，表明放療前貧血患者預(yù)后死亡風(fēng)險更高。同時還發(fā)現(xiàn)，治療前患者體重下降≥5Kg、KPS評分<80分亦為影響患者預(yù)后的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 食管鱗癌患者預(yù)后多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討 論

貧血在各種惡性腫瘤患者中十分常見。宋國紅等[9]對腫瘤伴發(fā)貧血現(xiàn)狀分析發(fā)現(xiàn)，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者的貧血發(fā)生率最高(71%)，其次為血液腫瘤(67%)和消化道腫瘤(55%)；于健春等[10]報道胃癌、結(jié)直腸癌術(shù)前貧血發(fā)生率分別為36.6%和37.4%；黃曉東等[11]報道放療前鼻咽癌患者貧血發(fā)生率為30.4%；陳露陽等[12]報道老年食管鱗癌患者放射治療前貧血發(fā)生率為31.1%；Zhang等[13]報道食管鱗癌患者放療前貧血發(fā)生率為29.1%。本研究對193例食管鱗癌患者血紅蛋白水平分析發(fā)現(xiàn)，放射治療前貧血發(fā)生率為46.1%(89/193)，略高于國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果。放療后貧血發(fā)生率為74.1%(143/193)，經(jīng)放射治療后，貧血患者所占比例明顯增加，放療后患者的貧血程度也明顯高于放療前。倪亞非等[14]對386例食管癌患者放療前后貧血發(fā)生率分析發(fā)現(xiàn)，放療前患者貧血發(fā)生率為46.3%，放療后貧血發(fā)生率達74.2%。筆者研究結(jié)果與此相接近，放療后患者貧血比例及貧血程度均更高。

導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性貧血的原因很多，主要包括腫瘤本身的原因和腫瘤治療的原因，治療前貧血則主要是腫瘤本身的出血、溶血、腫瘤消耗、骨髓侵犯等原因[15]。本研究中放療前貧血組與非貧血組食管鱗癌患者在性別、年齡、吸煙、飲酒、腫瘤部位方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而與臨床分期、KPS評分、治療前體重下降量、體重指數(shù)有關(guān)(P<0.05)，腫瘤分期越晚、KPS評分越低、治療前體重下降量越大、體重指數(shù)越低，則患者貧血發(fā)生比例越高。這提示針對惡性程度越高、身體功能狀態(tài)越差的腫瘤病人，應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注其貧血的發(fā)生。

關(guān)于貧血對腫瘤患者的治療效果及對預(yù)后的影響已有相關(guān)報道，貧血為腫瘤患者預(yù)后危險因素，可增加患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險。陳露陽等[12]回顧性分析了新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院103例老年食管鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)貧血與非貧血患者的3年總生存率分別為 6.25%、23.94%，3年無病生存率分別6.25%、16.90%，貧血患者的3年生存率和3年無病生存率均明顯差于非貧血患者。本研究中放療前貧血組患者的1年、3年、5年的總生存率分別為78.9%、51.8%、30.1%，非貧血組患者的1年、3年、5年的總生存率為88.9%、68.8%、44.1%。貧血組的生存曲線明顯差于非貧血組。有研究顯示[16]：貧血影響腫瘤患者治療效果及預(yù)后生存的主要原因可能是組織缺氧，由于血紅蛋白最重要的功能就是攜氧，貧血則必然導(dǎo)致攜氧功能下降，進而誘導(dǎo)基因突變導(dǎo)致細(xì)胞無序生長。進一步行Cox多因素分析結(jié)果顯示，放療前貧血是影響食管鱗癌患者放療預(yù)后的獨立危險因素，治療前患者體重下降≥5Kg、KPS評分<80分亦為影響患者預(yù)后的獨立危險因素，根據(jù)相對危險度放療前貧血患者預(yù)后死亡風(fēng)險更高，是非貧血患者的2.581倍。本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果[11-12,14,17-18]相似。

綜上所述，食管鱗癌患者放療前貧血發(fā)生率較高，放療后貧血發(fā)生率及貧血程度進一步升高，且放療貧血可影響患者的預(yù)后生存。與此同時，由于絕大多數(shù)食管癌患者都存在不同程度的進食困難現(xiàn)象，這也會更加加重患者的貧血狀況，因此在臨床治療過程中更應(yīng)關(guān)注食管癌患者貧血的發(fā)生并及時糾正貧血，以提高患者治療效果及生存質(zhì)量。當(dāng)然，為證實上述發(fā)現(xiàn)還需作進一步多中心、大樣本的長期臨床研究。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

[1] 左婷婷，鄭榮壽，曾紅梅，等. 中國食管癌發(fā)病狀況與趨勢分析[J]. 中華腫瘤雜志，2016，38(9):703-708.

[2] International Agency for Research on Cancer.GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012, 2015 [EB/OL]. [2016-5-11]. Http:// globocan.iarc.fr/Default.aspx.

[3] 曾紅梅，鄭榮壽，張思維，等. 中國食管癌發(fā)病趨勢分析和預(yù)測[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2012，46(7):593-597.

[4] Torre LA, Bray F, Siegel RL，et al. Global cancer statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[5] 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M]. 上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2011:797.

[6] 孫堯，劉希軍，于甬華. 食管癌精確放療的研究進展[J]. 中華腫瘤防治雜志，2012，19(9):712-716.

[7] 付兵，王明元，王康霞，等．腫瘤相關(guān)性貧血的研究進展[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(4):825-828．

[8] 陸在英，鐘南山. 內(nèi)科學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:567.

[9] 宋國紅，劉淑俊，聶均金，等. 腫瘤伴發(fā)貧血及其對腫瘤患者生活質(zhì)量影響的調(diào)查[J]．腫瘤防治雜志，2003，10(11):1186-1188．

[10] 于健春，葛軍娜，唐云，等．胃、結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后貧血狀況的多中心臨床調(diào)查研究[J]．中華外科雜志，2011，49(1):53-56．

[11] 黃曉東，易俊林，高黎，等．放療前貧血對鼻咽癌預(yù)后的影響[J]．中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15(2):73-76．

[12] 陳露陽，王海峰，張瑾熔，等．放療前貧血對老年食管鱗癌患者的預(yù)后影響[J]．海南醫(yī)學(xué)，2015，26(19):2857-2861．

[13] Zhang F, Han H, Wang C, et al. A retrospective study: the prognostic value of anemia, smoking and drinking in esophageal squamous cell carcinoma with primary radiotherapy [J]. World J Surg Oncol, 2013, 11(11): 249.

[14] 倪亞非，任超峰，夏吉凱．食管癌放療患者386例貧血狀況及其對預(yù)后的影響[J]．腫瘤研究與臨床，2015，27(10):690-693．

[15] 馮崗，王晉，張羽，等．重組人紅細(xì)胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血的研究[J]．腫瘤預(yù)防與治療，2009，22(2):139-141．

[16] Becker A, Stadler P, Lavey RRS, et al. Severe anaemia is associated with poor tumour oxygenation in head and neck squamous cell carcinoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 80(12):459-466.

[17] Wang K, Ma W, Wang J, et al. Tumor-stroma ratio is an independent predictor for survival in esophageal squamous cell carcinoma [J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(9): 1457-1461.

[18] Schoppmann SF, Jesch B, Zacherl J, et al. Lymphangiogenesis and lymphovascular invasion diminishes prognosis in esophageal cancer [J]. Surgery, 2013, 153(4): 526-534.