李晏

【摘要】 目的：探討優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）治療妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者期間治療劑量的變化，為臨床應(yīng)用的替代劑量提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。方法：48例妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者為觀察組，42例單胎妊娠無(wú)甲減或亞臨床甲減志愿者為對(duì)照組，從妊娠前、妊娠早期30～90 d、中期150～180 d、后期240～270 d、及分娩后90 d內(nèi)幾個(gè)階段L-T4的實(shí)際治療劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定不同妊娠階段血清中TSH水平，并觀察兩組研究對(duì)象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況，以及圍生產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)情況。結(jié)果：觀察組妊娠前及分娩后TSH水平與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組妊娠中、晚期與妊娠早期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求劑量顯著增加（P<0.05）；與妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4劑量顯著增加（P<0.05）。觀察組甲狀腺相關(guān)疾病家族史發(fā)生明顯比對(duì)照組高，而觀察組經(jīng)過(guò)L-T4劑量調(diào)節(jié)的治療在妊娠期間糖尿病發(fā)生及高血壓的發(fā)生與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在圍生產(chǎn)期結(jié)局如早產(chǎn)發(fā)生情況、ICP發(fā)生率、貧血發(fā)生率、妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：甲減患者妊娠期間要在基礎(chǔ)治療劑量上隨著妊娠期的增加逐步增加L-T4的用量，分娩后所需藥量逐步下降，至3個(gè)月后恢復(fù)到妊娠前水平。

【關(guān)鍵詞】 優(yōu)甲樂(lè)； 妊娠合并甲減； 妊娠合并亞臨床甲減； 治療劑量； TSH

【Abstract】 Objective：To investigate hypothyroidism during the pregnant of woman with dosage changes of Euthyrox，then in order to provide data foundation for alternative dose of clinical application.Method：48 pregnant patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism were chosen as the observation group， while 42 cases with pregnant alone were chosen as the control group，the dose of Euthyrox before pregnancy，early pregnancy 30-90 d，medium-term pregnancy 150-180 d， and late pregnancy 240-270 d and within 90 d after childbirth were recorded and analyzed statistically.The levels of TSH in serum were determined by CLIA （cheniluminescence immunoassay）.The two groups of patients with thyroid gland family history，gestational diabetes mellitus，hypertension complications， as well as perinatal outcomes were observed.Result：There was no significant statistic difference in the TSH level between before pregnancy and after delivery in the observation group compared with the control group（P>0.05），and the TSH level of the pregnancy （early pregnancy，middle and late pregnancy） had significant difference compared with the control group（P<0.05）.The TSH level of the observation group in the middle and late pregnancy had significant difference compared with early pregnancy（P<0.05）.Compared to the observation group before pregnancy，the dose of Euthyrox was significantly higher in the early，medium and late pregnancy（P<0.05）.Compared to the early pregnancy in observation，the dose of Euthyrox was significantly higher in the medium and late pregnancy（P<0.05）.The family history of thyroid related disease in the observation group was significantly higher than the control group.After the Euthyrox therapy of dose adjustment，the incidence of diabetes and hypertension in the observation group had no significant differences in pregnancy compared to the control group（P>0.05）.There were no significant differences in the perinatal outcomes such as preterm birth incidence，the incidence of ICP，the incidence of anemia，gestational weeks and birth weight between the observation group and the control group（P>0.05）.Conclusion：The required amount of Euthyrox is increased gradually in the patients of hypothyroidism during pregnancy while the required amount is declined after childbirth and recovers to the progestational level three months later.endprint

【Key words】 Euthyrox； Hypothyroidism during the pregnant； Subclinical hypothyroidism during the pregnant； Therapeutic dose； TSH

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Nantong，Nantong 226000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.008

甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減），是由于甲狀腺激素合成減少，生物效應(yīng)不足或缺乏引起的甲狀腺功能減退性疾病。甲減可導(dǎo)致人體發(fā)育遲緩，代謝異常，記憶力明顯減退，妊娠合并甲減或亞臨床甲減可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育從而影響智力發(fā)育。妊娠期甲狀腺疾病已經(jīng)成為內(nèi)分泌領(lǐng)域及婦產(chǎn)科的一個(gè)研究熱點(diǎn)，國(guó)外的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱亞臨床甲減）的發(fā)生率為2.2%～2.3%，而我國(guó)的發(fā)生率更高為5.32%[1-3]。妊娠期的不同階段，當(dāng)母體缺乏足夠的甲狀腺素，出現(xiàn)臨床型甲減、亞臨床型甲減時(shí)均會(huì)對(duì)母體及胎兒的健康及發(fā)育狀況帶來(lái)不良影響。妊娠合并甲減患者產(chǎn)生子癇、妊娠期高血壓及其他并發(fā)癥的機(jī)率明顯高于正常孕婦[4]。而胎兒更因母體甲狀腺激素供應(yīng)不足，在后期的成長(zhǎng)過(guò)程中，智力發(fā)育及運(yùn)動(dòng)技能的發(fā)育出現(xiàn)顯著低于正常妊娠分娩胎兒的現(xiàn)象[5]。優(yōu)甲樂(lè)（L-T4）為人工合成的左甲狀腺素鈉，在人體內(nèi)藥效持久，半衰期長(zhǎng)，成為目前在臨床上用于妊娠期甲減治療的首要藥物[6]。文獻(xiàn)[7]顯示，甲減患者妊娠期間L-T4的替代治療劑量需增加30%～50%，隨著胎兒的生長(zhǎng)，不同妊娠階段L-T4治療劑量應(yīng)根據(jù)母體甲狀腺激素水平的變化而作出調(diào)整。目前關(guān)于不同妊娠期間L-T4的使用劑量報(bào)道不多，本研究著重于對(duì)妊娠期不同階段合并甲減或亞臨床甲減的患者，使用L-T4替代治療劑量的變化進(jìn)行研究，以期為臨床妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者不同妊娠階段更合理的用藥提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月-2016年8月在本院（內(nèi)分泌科門診、助孕中心、婦保門診、婦產(chǎn)科門診）就診或行孕期體檢篩查的妊娠者90例，年齡20～35歲，平均（27.84±2.31）歲，孕30～49 d，平均（38.0±7.2）d。其中妊娠合并甲減或亞臨床甲減的孕婦48例為觀察組，妊娠但無(wú)甲減或亞臨床甲減的孕婦42例為對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》及2011年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）編著的《妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷及治療指南》制定，（1）原發(fā)性甲減的診斷：①甲減的癥狀和體征；②實(shí)驗(yàn)室檢查血清促甲狀腺激素（TSH）增高，游離甲狀腺素（FT4）減低；③行TPOAb、TGAb等抗體檢查，若陽(yáng)性，可考慮為自身免疫性甲狀腺炎。（2）ATA推薦的妊娠期臨床甲減及亞臨床甲減的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：①TSH水平升高（>2.5 mIU/L），伴有FT4水平下降，診斷臨床甲減；②如果TSH≥10 mIU/L，無(wú)論FT4水平如何，也考慮臨床甲減；③亞臨床甲減：TSH在2.5～10 mIU/L，F(xiàn)T4正常。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察組，①由診斷標(biāo)準(zhǔn)為妊娠合并甲減或亞臨床甲減者；②L-T4作為唯一甲狀腺激素補(bǔ)充替代藥物；③單胎妊娠。（2）對(duì)照組，①經(jīng)檢測(cè)診斷未發(fā)現(xiàn)甲減或亞臨床甲減；②單胎妊娠。觀察組應(yīng)用L-T4進(jìn)行替代治療，所有研究對(duì)象否認(rèn)既往有甲狀腺疾病史及其他自身免疫性疾病史，無(wú)其他重大疾病史，且均為單胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組患者均服用L-T4，根據(jù)不同患者TSH檢測(cè)的結(jié)果制定初次服用L-T4的劑量[8]，起始劑量設(shè)定為：TSH水平為2.5～5.0 mIU/L

的患者，使用L-T4 50 μg/d替代；TSH水平為5.0～8.0 mIU/L的患者，使用L-T4 75 μg/d；TSH水平為8.0～17.2 mIU/L的患者，使用L-T4 100 μg/d。服藥后15 d檢測(cè)一次TSH水平，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果按上述方案調(diào)整服用L-T4的劑量，記錄TSH達(dá)標(biāo)后L-T4所需劑量，TSH達(dá)標(biāo)后30 d再檢測(cè)一次，保證妊娠患者TSH范圍均在治療目標(biāo)的參考值范圍之內(nèi)。根據(jù)患者的不同妊娠期，TSH的檢測(cè)次數(shù)由4～8次不等。治療目標(biāo)：根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2011年指南推薦，妊娠合并甲減或亞臨床甲減的患者妊娠期TSH水平控制目標(biāo)：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L[9]。

1.2.2 血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、FT4、TSH的測(cè)定 無(wú)菌環(huán)境，無(wú)菌操作，采集患者妊娠早期30～90 d，妊娠中期150～180 d，妊娠后期240～270 d，及分娩后90 d內(nèi)的空腹靜脈血5 mL，離心并收集血清，測(cè)定血清FT3、FT4、TSH的水平，采用貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800型全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)儀測(cè)定。所有試劑盒均購(gòu)于貝克曼庫(kù)爾特中國(guó)有限公司，所有操作均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明步驟操作。

1.3 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 本院檢驗(yàn)科甲狀腺功能指標(biāo)的正常范圍：TSH為0.34～5.60 mIU/L，F(xiàn)T3為2.14～4.21 pg/mL，F(xiàn)T4為0.58～1.64 ng/dL。

1.4 觀察指標(biāo) 了解并觀察兩組研究對(duì)象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況，以及圍生期結(jié)局相關(guān)情況，如貧血發(fā)生率、ICP發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生情況、結(jié)束妊娠周數(shù)、出生兒體重等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（x±s），多組間比較采用S-N-K（Student Newman-Keuls）檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。endprint

2 結(jié)果

2.1 觀察組不同妊娠階段與對(duì)照組TSH水平比較 觀察組妊娠前及分娩后TSH水平與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組妊娠中期及晚期與妊娠早期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 觀察組不同妊娠階段L-T4需求劑量比較 與妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求劑量顯著增加（P<0.05）；與妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4劑量顯著增加（P<0.05）；分娩后L-T4用量與妊娠前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組研究對(duì)象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況比較 觀察組甲狀腺相關(guān)疾病家族史發(fā)生率明顯比對(duì)照組高，而觀察組經(jīng)過(guò)L-T4治療在妊娠期糖尿病及高血壓的發(fā)生率上與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組研究對(duì)象的圍生期結(jié)局相關(guān)情況比較 經(jīng)過(guò)本研究的L-T4劑量調(diào)節(jié)方案治療后，觀察組在圍生期結(jié)局如貧血發(fā)生率、ICP發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生情況、結(jié)束妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

在人體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，甲狀腺激素有著十分關(guān)鍵的作用，且從胎兒時(shí)期就可見(jiàn)其重要性。胎兒時(shí)期攝取的甲狀腺激素不足，會(huì)導(dǎo)致胎兒腦部各個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育出現(xiàn)不可逆的損害[10]，因此維持甲狀腺激素處于正常水平并發(fā)揮其應(yīng)有的功能對(duì)人體不同階段均極為重要。甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減），屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，且女性患病幾率大于男性[11-12]，與年齡成正相關(guān)，甲減會(huì)引起患者血清中TSH升高。近年來(lái)，妊娠合并甲減及亞臨床甲減的發(fā)病率越來(lái)越高[13]，也越來(lái)越受到重視，且臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并甲減及亞臨床甲減可以顯著增加多種產(chǎn)科并發(fā)癥，比較常見(jiàn)的有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、自然流產(chǎn)等，使產(chǎn)婦及胎兒病死率增加[14-15]。本研究中發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲減L-T4的使用劑量在妊娠的早、中、晚期均高于妊娠前，隨著TSH水平的增高，對(duì)L-T4的需求量也相應(yīng)增加。

文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道，妊娠合并甲減或亞甲減均可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，對(duì)胎兒長(zhǎng)大后智力有顯著影響。甲減對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要是通過(guò)影響胎兒甲狀腺功能而實(shí)現(xiàn)的，胎兒甲狀腺的功能主要受三方面調(diào)節(jié)：（1）母體下丘腦-垂體-甲狀腺（HTP）的變化；（2）胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺（HTP）的實(shí)際發(fā)育情況；（3）還受T4及一些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄的影響。胎兒的甲狀腺?gòu)?0～12周開(kāi)始發(fā)育，同時(shí)開(kāi)始合成T4，18～20周開(kāi)始發(fā)揮作用。所以胎兒前20周甲狀腺激素（TH）主要由母體供給，如果母體TH分泌不足可對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆損害[18-19]。

血清TSH容易檢測(cè)，是判斷甲狀腺功能正常與否的最敏感指標(biāo)[20]。血清TSH與妊娠母體血清中人絨毛膜促性腺激素（hCG）有著相同或相似的結(jié)構(gòu)單位，妊娠早期母體血清hCG水平呈逐步上升趨勢(shì)，刺激TSH相關(guān)受體，使TH的生成相應(yīng)增加，負(fù)反饋調(diào)節(jié)TSH的分泌。從妊娠中期開(kāi)始，hCG水平逐漸降低，加之代謝增強(qiáng)，TH生成不足以供應(yīng)母體和胎兒的需求，TSH升高，因此，妊娠期間TSH的生成規(guī)律為：妊娠早期較低，從妊娠中期開(kāi)始，TSH水平隨著孕周增加而增加。故在妊娠的不同時(shí)期，應(yīng)根據(jù)母體的身體狀況及TSH水平的變化以及胎兒的需求相對(duì)應(yīng)地調(diào)整L-T4的使用劑量，使得母體及胎兒能有充足但不過(guò)量的甲狀腺激素以保證生長(zhǎng)發(fā)育及代謝吸收[21-22]。本研究中，對(duì)于不同妊娠期的患者，通過(guò)對(duì)TSH水平進(jìn)行檢測(cè)，并根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2011年指南推薦的妊娠期正常TSH參考區(qū)間，對(duì)L-T4的補(bǔ)充劑量進(jìn)行調(diào)整，使母體TSH水平處于相應(yīng)的正常范圍。本文研究結(jié)果顯示甲減患者妊娠期比妊娠前TSH水平顯著升高，對(duì)L-T4的需求劑量也顯著高于妊娠前，且與妊娠早期相比，妊娠中、晚期對(duì)L-T4的需求劑量顯著高于妊娠早期。妊娠期平均每15～30 d抽血檢查一次甲狀腺功能，根據(jù)實(shí)際TSH值調(diào)整用藥量，觀察組在妊娠期糖尿病及高血壓的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在圍生期結(jié)局如早產(chǎn)發(fā)生情況、ICP發(fā)生率、貧血發(fā)生率、妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。調(diào)查回訪結(jié)果顯示所有人均無(wú)其他妊娠并發(fā)癥發(fā)生，且胎兒均足月，所產(chǎn)胎兒無(wú)甲減發(fā)生。在使用L-T4治療的整個(gè)過(guò)程中，為保證L-T4的吸收以及避免TSH水平出現(xiàn)大范圍的波動(dòng)，囑咐患者應(yīng)做到清晨空腹頓服，與妊娠期的鐵、鈣、維生素等補(bǔ)充劑的服用應(yīng)至少間隔2 h以上，同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)及注意事項(xiàng)管理。目前，關(guān)于不同妊娠期間L-T4的替代劑量應(yīng)用未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究可為妊娠合并甲減或亞甲減患者的臨床應(yīng)用L-T4的治療劑量提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，具有一定的指導(dǎo)作用。

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