金晨曦、周佩、劉碧瑩、趙逢源、朱吉妮綜述，姜萌審校

目前認(rèn)為冠狀動(dòng)脈微血管病變（CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或存在心肌缺血實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的臨床綜合征。最近發(fā)布的《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)CMVD的定義、流行病學(xué)、病理生理、診斷以及治療都有較詳細(xì)的闡述及建議[1]。對(duì)于CMVD的分類，該共識(shí)重點(diǎn)討論了不合并（合并）阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD，但對(duì)“其他類型”的CMVD涉及較少。而在CMVD的診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)中，心肌血流測(cè)定及冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）的測(cè)定有重要提示意義。以下著重就CMVD相關(guān)的CFR異常、“其他類型”的CMVD的診斷現(xiàn)狀及治療方法進(jìn)行探討，希望對(duì)CMVD領(lǐng)域的研究起到輔助提示作用。

1 冠狀動(dòng)脈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)解剖分級(jí)及生理作用

長(zhǎng)期以來，臨床上對(duì)于冠心病的認(rèn)識(shí)僅局限于心外膜下冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)和功能異常，但事實(shí)上，冠狀動(dòng)脈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)除了冠狀動(dòng)脈造影所顯示的大于500 μm的血流傳輸動(dòng)脈，還存在著大量的冠狀動(dòng)脈微血管，其數(shù)量占整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹的95%[2]。通常，冠狀動(dòng)脈樹可根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)的不同分為三級(jí)：心外膜下冠狀動(dòng)脈（500 μm～5 mm），前小動(dòng)脈（100 μm ～500 μm）和小動(dòng)脈（＜ 100 μm）[3]，后二者合稱為冠狀動(dòng)脈微血管，因血管管徑過小而無法通過影像學(xué)手段觀察。

冠狀動(dòng)脈微血管網(wǎng)的主要功能包括穩(wěn)定冠狀小動(dòng)脈的壓力，以及根據(jù)心肌需氧量和冠狀動(dòng)脈灌注動(dòng)脈血流的變化調(diào)節(jié)血管張力和血流量，如近端前小動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴調(diào)節(jié)、遠(yuǎn)端前小動(dòng)脈的肌源性調(diào)節(jié)、小動(dòng)脈的代謝產(chǎn)物依賴調(diào)節(jié)等。當(dāng)不存在冠狀動(dòng)脈大血管血流受限時(shí)，CFR就完全取決于微血管的血流。一旦出現(xiàn)微血管病變，CFR將成為診斷和衡量病變程度的重要指標(biāo)。

2 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的意義及測(cè)定方法

2.1 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的定義與意義

冠狀動(dòng)脈微血管功能常通過檢測(cè)冠狀動(dòng)脈微血管對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)來評(píng)估，稱作CFR。CFR是指冠狀動(dòng)脈最大程度擴(kuò)張時(shí)的血流量與靜息狀態(tài)下血流量的比值，反映了冠狀動(dòng)脈循環(huán)隨著心肌需氧量變化進(jìn)行調(diào)節(jié)的能力。在早期的動(dòng)物研究和人體研究中，測(cè)定的CFR正常值為3.5～5.0。目前在臨床疑診CMVD的患者中，推薦將CFR＜2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[2]。若測(cè)得CFR≥2.0，則進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷或乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)，以此評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管的功能。

2.2 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的測(cè)量方法

CFR的無創(chuàng)測(cè)量方法包括：（1）經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像：該技術(shù)主要測(cè)定左前降支舒張期流速，易受分辨率及透聲影響，反映了部分冠狀動(dòng)脈分支血流；（2）正電子放射斷層掃描：該技術(shù)可測(cè)定靜息和充血狀態(tài)下的每克心肌每分鐘單位體積的血流量 [ml/（min·g）]，對(duì)微血管的功能進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，是目前測(cè)量CFR使用相對(duì)多的手段，但極為耗時(shí)，花費(fèi)大，且有放射性損傷；（3）心臟磁共振成像（CMR）：該技術(shù)可量化測(cè)定心肌在靜息及負(fù)荷狀態(tài)下的血流量。CMR空間分辨率高，無輻射危害，可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能，已逐漸成為臨床上無創(chuàng)評(píng)價(jià)心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)。

在有創(chuàng)檢測(cè)方面，冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲方法是目前測(cè)定CFR的金標(biāo)準(zhǔn)。這一技術(shù)應(yīng)用多普勒血流速度記錄儀及配套的多普勒導(dǎo)絲，測(cè)量記錄得出舒張期充血狀態(tài)下的瞬時(shí)速度壓力曲線，計(jì)算充血狀態(tài)和基礎(chǔ)狀態(tài)的舒張期動(dòng)脈血流速度比值。該技術(shù)可準(zhǔn)確測(cè)量出各條冠狀動(dòng)脈的CFR，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，但缺點(diǎn)為有創(chuàng)、耗時(shí)、醫(yī)療成本高，因此臨床應(yīng)用受限。

3 “其他類型”的冠狀動(dòng)脈微血管病變類別

當(dāng)前，中國(guó)專家共識(shí)將CMVD分為三大類：不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD；合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD；其他類型的CMVD。所謂“其他類型”，實(shí)際上是多種可造成CMVD的非冠狀動(dòng)脈疾病的統(tǒng)稱。在一些心肌病和瓣膜病患者中，雖然存在CMVD的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，但這些疾病的病因各自不同，CMVD 與這些疾病的預(yù)后關(guān)系尚不明了，且缺乏有針對(duì)性的治療方法，故稱為“其他類型”的CMVD[2]。當(dāng)不存在冠狀動(dòng)脈大血管血流受限時(shí)，患者的臨床癥狀、CFR的下降及預(yù)后往往與微血管病變密切相關(guān)，因此CFR下降的小血管病變可被分為三類：無心外膜冠狀動(dòng)脈血管及心肌病變的微血管病變，原發(fā)性微血管心絞痛以及心肌病中的小血管病變。由于原發(fā)性微血管心絞痛在共識(shí)中已經(jīng)有較為詳細(xì)的闡述，以下著重就另兩個(gè)方面進(jìn)行討論。

3.1 無心外膜冠狀動(dòng)脈血管及心肌病變的微血管病變

包括心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、系統(tǒng)性炎癥因素以及一些其他因素。測(cè)定CFR有助于發(fā)現(xiàn)此類病變，并輔助判斷治療的有效性。

3.1.1吸煙

有研究表明，盡管沒有冠心病表現(xiàn)，吸煙人群的CFR較不吸煙人群下降了21%，提示吸煙人群存在冠狀動(dòng)脈微血管的功能異常；同時(shí)，短期服用維生素C可以有效逆轉(zhuǎn)下降的CFR值，這可能是由于抗氧化劑的攝入改善了吸煙所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激[4]。

3.1.2高血壓

沒有心臟大血管阻塞的高血壓患者也可出現(xiàn)CFR下降。一方面，高血壓患者冠狀動(dòng)脈微血管重建，血管收縮能力減弱；另一方面，心肌結(jié)構(gòu)改變影響了心臟的血流動(dòng)力學(xué)，高血壓患者在發(fā)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的同時(shí)，易出現(xiàn)左心室肥厚，進(jìn)而影響左心室的收縮能力，導(dǎo)致CFR下降。但是CFR的降低與左心室肥厚程度的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論[5]。

3.1.3高脂血癥

高脂血癥所造成的微血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致CFR下降的另一重要因素。對(duì)于有高脂血癥家族遺傳史的高風(fēng)險(xiǎn)人群，CFR的早期檢測(cè)可以幫助發(fā)現(xiàn)亞臨床階段的動(dòng)脈粥樣硬化。而一段時(shí)間的低脂飲食結(jié)合適度運(yùn)動(dòng)，可以減低靜息狀態(tài)下血流量，提高冠狀動(dòng)脈舒張能力，逆轉(zhuǎn)CFR的下降，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)冠心病的進(jìn)程[6]。研究指出，在高脂血癥人群中，低密度脂蛋白膽固醇濃度與CFR呈負(fù)相關(guān)。因此，低密度脂蛋白誘導(dǎo)的CMVD在冠心病及其并發(fā)癥的發(fā)病中起重要作用[7]。

3.1.4糖尿病

沒有明顯冠狀動(dòng)脈阻塞表現(xiàn)的糖尿病患者的CFR較正常人也有明顯下降。近期研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、激素水平改變、平滑肌細(xì)胞代謝變化。這三大主要損傷機(jī)制致使冠狀動(dòng)脈微血管損傷，促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)展[8]。

3.1.5系統(tǒng)性炎癥因素

在肥胖者中，脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)了慢性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈微血管損傷，使其CFR較正常人下降[9]。同時(shí)，在銀屑病患者中，CMVD程度與銀屑病的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，經(jīng)腫瘤壞死因子抑制劑治療后，患者的CMVD有所改善[10]。這說明通過針對(duì)性治療系統(tǒng)炎癥，從而改善冠狀動(dòng)脈微血管功能是可行的。另有一項(xiàng)針對(duì)25例系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示，患者CFR與疾病的病程及嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)，這同樣可能是長(zhǎng)期的系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致的[11]。

3.1.6其他因素

在一項(xiàng)針對(duì)肢端肥大癥患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)的研究中，患者胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平與CFR呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。這從激素水平上解釋了肢端肥大癥患者經(jīng)生長(zhǎng)抑素治療后冠狀動(dòng)脈微血管功能有所改善的現(xiàn)象[12]。另外有研究表明，結(jié)節(jié)病患者CFR顯著降低，但其機(jī)制仍不清楚[13]。

3.2 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備異常相關(guān)的心肌病變

3.2.1擴(kuò)張型心肌病（DCM）

近10年來，陸續(xù)有研究表明CMVD為DCM的發(fā)病機(jī)制之一。CFR下降普遍存在于DCM患者，對(duì)心力衰竭發(fā)生及死亡有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用[14]。Tsagalou等[15]的研究顯示，DCM患者心肌毛細(xì)血管密度降低可能與其CFR的改變有密切聯(lián)系（r=0.756，P＜0.01）。CFR≥2.5的患者心肌毛細(xì)血管密度與正常人接近（73.2±16 vs 85±11，P＞0.05），而 CFR＜2.5的患者則遠(yuǎn)小于正常人（33.2±14 vs 85±11，P＜0.01）。

為了證實(shí)這個(gè)猜想，有研究者對(duì)DCM患者使用了擴(kuò)血管藥物如卡維地洛等，使用此類藥物后患者CFR明顯上升（P＜0.05）[16]，這類藥物除了擴(kuò)張血管、降低血流阻力外，還能改善血管內(nèi)皮功能和預(yù)防微血管重建。

3.2.2肥厚型心肌?。℉CM）

目前已經(jīng)公認(rèn)HCM患者存在CMVD。HCM患者心室壁肥厚，心肌細(xì)胞排列紊亂、間質(zhì)性纖維化導(dǎo)致微血管重建，從而造成心肌缺血[14]。HCM患者CFR有不同程度的下降，下降程度與心肌肥厚程度呈負(fù)相關(guān)。

研究顯示，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙程度可作為HCM患者預(yù)后的獨(dú)立因子，有嚴(yán)重微循環(huán)障礙的患者遠(yuǎn)期惡化及死亡的可能性更大[17]。還有研究表明肌節(jié)蛋白的基因改變與HCM冠狀動(dòng)脈微血管重建有直接關(guān)系，也可能對(duì)預(yù)防HCM的發(fā)生和改善其預(yù)后起到作用[14]。

3.2.3Takotsubo心肌病

Takotsubo心肌病是一種不伴有冠狀動(dòng)脈異常的非缺血性心肌病，主要特征為一過性可逆的左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常。有研究證明，Takotsubo心肌病患者急性期CFR較正常人下降，急性期結(jié)束后可明顯回升（2.9±0.3 vs 2.1±0.4，P＜0.01）[18]。近年來認(rèn)為CMVD是Takotsubo心肌病重要的病理機(jī)制之一，在冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮受損的基礎(chǔ)上，應(yīng)激時(shí)腎上腺素上升，使冠狀微血管阻塞，導(dǎo)致左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常[19]。

然而在Collste等[20]的研究中，Takotsubo心肌病患者的CFR與正常人無顯著差異，僅在小劑量多巴胺刺激測(cè)試中有微弱下降（P=0.017），由此他們認(rèn)為，CMVD導(dǎo)致Takotsubo心肌病的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.2.4Anderson-Fabry綜合征

Anderson-Fabry綜合征是一種罕見的X染色體顯性遺傳病，患者缺乏α-半乳糖苷酶A，導(dǎo)致心臟、腎臟、皮膚等全身各處受累。有研究發(fā)現(xiàn)，Anderson-Fabry綜合征患者的CFR較常人大幅下降，全身的微血管內(nèi)皮也有不同程度的損傷，其中包括心臟冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮以及瓣膜組織損傷，產(chǎn)生繼發(fā)心肌肥厚及纖維化。Kampmann等[21]也通過一項(xiàng)納入177例患者的隊(duì)列研究證明，Anderson-Fabry綜合征患者（包括純合子和雜合子）左心室肥厚的概率極高。

3.2.5其他

有研究發(fā)現(xiàn)，在其他少見心肌病如致心律失常性右心室心肌病中，患者的CFR比對(duì)照組下降約50%，微血管阻力也更高[22]； Jenni等[23]發(fā)現(xiàn)，左心室致密化不全患者的CFR較正常人明顯下降，在致密化不全的節(jié)段和非致密化不全的節(jié)段都有下降，且兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這證明了CFR下降不是由于部分心室肌致密化不全導(dǎo)致的，而與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙相關(guān)。

4 治療

目前，對(duì)于“其他類型”CMVD的治療方法主要包括針對(duì)病因及危險(xiǎn)因素的治療，傳統(tǒng)抗心絞痛藥物和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療，以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)2013版指南中建議臨床使用的阿司匹林、他汀類藥物聯(lián)合β受體阻滯劑、鈣拮抗劑。此外，還有部分藥物經(jīng)研究被認(rèn)為可改善CFR，在臨床應(yīng)用方面具有很大潛力。

在非原發(fā)性CMVD中，針對(duì)原發(fā)疾病的治療可獲得顯著成效。如對(duì)使用酶制劑替代療法的Anderson-Fabry綜合征患者進(jìn)行長(zhǎng)期CFR監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)，該療法雖對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能沒有明顯改善，卻抑制了心肌重構(gòu)，防止左心室質(zhì)量進(jìn)一步增加[24]。

在控制危險(xiǎn)因素方面，降壓、調(diào)脂、控制血糖均對(duì)治療CMVD有效[25]。藥物控制血壓可提升CFR，二甲雙胍可增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能。戒煙、控制體重、維持運(yùn)動(dòng)等也可為CMVD患者覓求良好預(yù)后。

他汀類藥物具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的雙重作用，可改善血管內(nèi)皮功能從而治療CMVD，有研究證明，氟伐他汀與地爾硫草卓聯(lián)合使用效果更佳。奈必洛爾作為β受體阻滯劑，可以降低心臟需氧量，延長(zhǎng)舒張灌注時(shí)間，改善CFR，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷能力[26]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如喹那普利，可改善冠狀動(dòng)脈微血管功能，基線CFR越低其效果越明顯[27]。

除以上這些臨床常用藥物，還有一些藥物和治療方法由于研究結(jié)果矛盾或缺少研究，暫不能得出明確結(jié)論，如5型磷酸二酯酶抑制劑、西地那非，曾被認(rèn)為可在短期內(nèi)明顯改善CFR，但最近有研究提出這些藥物對(duì)于其他類型CMVD并無明顯治療作用。還有經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，理論上可改善CFR，但缺乏數(shù)據(jù)支持。雷諾嗪、伊伐布雷定、氨茶堿、法舒地爾、L-精氨酸等藥物在臨床治療方面具有很大潛力，均為值得研究的方向。

5 展望

正如張運(yùn)院士指出，CMVD臨床意義重大，但研究空白尚多。只有在臨床實(shí)踐中將關(guān)注視野從單純的冠狀動(dòng)脈病變擴(kuò)展到全冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，從各種非缺血性心臟病的病因著手加深對(duì)CMVD病理生理、病變程度與疾病進(jìn)展相關(guān)性、CMVD在預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值、CMVD在隨訪中價(jià)值的不斷研究，才能更好的認(rèn)識(shí)疾病，指導(dǎo)臨床治療。