陳 晴 綜述 原春輝 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是一種胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)，具有一定的惡變潛能。隨著腹部CT及MRI的廣泛使用，胰腺囊性占位的檢出率呈明顯上升趨勢(shì)，同時(shí)越來(lái)越多的IPMN被發(fā)現(xiàn)[1]。如何準(zhǔn)確診斷及治療IPMN是目前臨床工作的關(guān)注重點(diǎn)，包括影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)記物篩查、手術(shù)時(shí)機(jī)及方案等。由于IPMN惡變的不確定性，其治療存在爭(zhēng)議。因此，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)IPMN并了解IPMN進(jìn)展有助于臨床醫(yī)生制定有效的診治方案。

1 IPMN概述

IPMN起源于胰腺導(dǎo)管上皮，呈乳頭狀生長(zhǎng)，由于分泌過(guò)多的黏液，可引起主胰管和(或)分支胰管進(jìn)行性擴(kuò)張或囊變。在歐洲及法國(guó)正常人群中IPMN患病率可能分別達(dá)到4.73%、6.6%[2]，我國(guó)尚無(wú)大宗數(shù)據(jù)報(bào)道其流行病學(xué)情況。臨床上IPMN并無(wú)典型特征性表現(xiàn)，大部分IPMN是在行腹部影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)胰腺囊性占位，常不伴有胰腺相關(guān)癥狀[3]，一些患者可能因胰管堵塞而出現(xiàn)胰腺炎表現(xiàn)，或者惡心、嘔吐、黃疸等，也可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎。

2 IPMN分型

IPMN根據(jù)腫瘤累及的胰管范圍分為主胰管型(main-duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch-duct IPMN，BD-IPMN)、混合胰管型(mixed-type IPMN)[4]：排除其他原因?qū)е碌囊裙芄Ｗ韬?，影像學(xué)顯示主胰管節(jié)段性或彌漫性擴(kuò)張>5 mm為主胰管型IPMN；囊腫>5 mm，與主胰管相通，但沒(méi)有主胰管擴(kuò)張為分支胰管型IPMN；同時(shí)存在上述兩種影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)為混合胰管型IPMN。

在評(píng)估IPMN時(shí)需要考慮到異型性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、組織學(xué)類(lèi)型等。根據(jù)其細(xì)胞異型程度可以分為浸潤(rùn)性及輕度、重度異型。組織學(xué)類(lèi)型可分為胃型、腸型、胰膽管型、嗜酸細(xì)胞型。

組織學(xué)分型由Furukawa等[5]第一次提出，其評(píng)估預(yù)后的價(jià)值存在爭(zhēng)議。Kang等[6]的研究中，IPMN生存率與組織學(xué)亞型無(wú)關(guān)。Rong等[7]的研究顯示，與胰膽管型相比，胃、腸型有較低或中等程度的異型，在其納入研究的121例中，胰膽管型29例中輕中度異型占17.2%，胃、腸型91例中輕中度異型占53.8%。4個(gè)亞型的總體生存時(shí)間無(wú)顯著差異，胃型的總體生存率高于胰膽管型。對(duì)侵襲性IPMN，胃型、腸型及胰膽管型5年生存率沒(méi)有太大差別。

早期研究[8,9]顯示胃型轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤時(shí)，主要發(fā)展為浸潤(rùn)性管狀腺癌，預(yù)后遠(yuǎn)差于來(lái)自其他3型的浸潤(rùn)性腺癌。2016年維羅納共識(shí)[10]肯定了組織學(xué)分型的價(jià)值。胃型主要來(lái)源于分支胰管型(69.6%)，而胰膽管型主要來(lái)源于主胰管型(69.0%)[7]。在臨床工作時(shí)，我們可能更需要重視胃型BD-IPMN，早診斷有助于為此型患者帶來(lái)良好的預(yù)后。

2016年維羅納共識(shí)[10]還提出避免使用“局限性浸潤(rùn)”，取而代之為使用T1分期(T1a≤0.5 cm，0.5 cm1 cm)，浸潤(rùn)性腫瘤需要完整的記錄，包括大小、類(lèi)型、分級(jí)、分期等。

3 IPMN各影像學(xué)優(yōu)勢(shì)

IPMN的術(shù)前診斷雖然需要多方面結(jié)合考慮，但影像學(xué)是診斷的重要依據(jù)。手術(shù)指征的把握很大程度上取決于影像結(jié)果，很多IPMN影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，導(dǎo)致與其他囊性占位難以區(qū)分，此時(shí)病史可以幫助鑒別診斷[11]。

CT是IPMN在臨床上使用頻率最高的無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)檢查手段之一[12]。CT可以很好地檢測(cè)出鈣化，可以評(píng)估囊壁結(jié)節(jié)、分隔及囊壁增厚[13]。CT能清晰顯示出3 cm以上的囊性占位，但是CT對(duì)于評(píng)估囊性占位是否為IPMN不甚敏感[14]，術(shù)前評(píng)估作用較為局限。雖然Hanania等[15]通過(guò)定量分析評(píng)估IPMN的惡性潛能觀察到在CT上重度異型性IPMN表現(xiàn)存在差異，尤其是與輕度異型性IPMN相比，但是并沒(méi)有找到特異性的影像學(xué)特征。

MRI是IPMN首選的無(wú)創(chuàng)檢查。因?qū)浗M織的高分辨率，MRI比CT更能顯示IPMN的形態(tài)學(xué)細(xì)節(jié)。MRI能清晰顯示囊性占位的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。最重要的是MRCP能較好地顯影胰腺導(dǎo)管的交通[16]，有助于與黏液性囊腺瘤鑒別，但是很多時(shí)候無(wú)法區(qū)分漿液性囊腺瘤?；贛RI無(wú)放射性，在各版本指南中，MRI也是保守觀察或術(shù)后隨訪的推薦檢查。但是MRI存在空間分辨率低，對(duì)于鈣化不敏感等缺陷。Kim等[17]觀察到，IPMN病灶在磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)上擴(kuò)散受限是其具有惡變的高危特征性表現(xiàn)，能作為IPMN是否具有侵襲性的預(yù)測(cè)因子。聯(lián)合IPMN在DWI上擴(kuò)散受限，比單獨(dú)使用2012年福岡共識(shí)[18]的“高危因素”及“令人擔(dān)憂(yōu)的特征”有更高的診斷正確率。

內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)已經(jīng)成為診斷IPMN非常有價(jià)值的工具，對(duì)于EUS的使用適應(yīng)證各版本指南有所不同。囊壁結(jié)節(jié)是預(yù)測(cè)IPMN高危性質(zhì)的有力證據(jù)[19]。EUS雖然有導(dǎo)致黏液堵塞胰管的風(fēng)險(xiǎn)[20]，但其最大的優(yōu)勢(shì)在于能夠檢測(cè)囊壁結(jié)節(jié)。另外，EUS還可以對(duì)囊腫進(jìn)行超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺，提取囊液進(jìn)行分析及完善細(xì)胞學(xué)檢查。

PET/CT雖不作為指南的推薦檢查，但Roch等[21]認(rèn)為PET/CT能提高對(duì)IPMN惡性風(fēng)險(xiǎn)度預(yù)測(cè)。

CT、MRI、EUS檢查可發(fā)現(xiàn)胰腺形態(tài)學(xué)改變，其中“高危因素”包括[4]：梗阻性黃疸患者胰頭部囊性占位；增強(qiáng)的囊壁結(jié)節(jié)≥5 mm，主胰管直徑>10 mm。

“令人擔(dān)憂(yōu)的特征”包括[4]：≥3 cm的囊腫；囊壁結(jié)節(jié)<5 mm；囊壁增厚強(qiáng)化；主胰管直徑5～9 mm；主胰管的直徑突然改變，遠(yuǎn)端胰腺萎縮；淋巴結(jié)腫大；血清糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)升高；囊腫生長(zhǎng)速度>5 mm/2年。存在上述變化都需要進(jìn)一步行EUS的檢查。

通過(guò)以上檢查手段能對(duì)原發(fā)胰腺囊性占位有一個(gè)大致的了解。CT、MRI、EUS各有優(yōu)劣，一項(xiàng)針對(duì)125例接受過(guò)EUS檢查的回顧性研究[22]顯示，在當(dāng)CT或MR上發(fā)現(xiàn)一個(gè)高危因素，使用EUS進(jìn)行檢查診斷高危IPMN的敏感性和特異性分別為80%和95%，較出現(xiàn)2個(gè)橫斷面影像上的高危因素再進(jìn)行EUS檢查(敏感性及特異性分別為40%和100%)更敏感。EUS雖然診斷是否為高危IPMN敏感性更高，并可以抽取囊液進(jìn)行分析、活檢取材等，但其為有創(chuàng)操作，對(duì)于內(nèi)鏡醫(yī)生的水平要求較高。修訂版的福岡共識(shí)[4]提出不倡導(dǎo)對(duì)高危IPMN進(jìn)行EUS檢查以避免腫瘤在腹腔內(nèi)播散。大部分指南都指出在后期監(jiān)測(cè)、隨訪過(guò)程中需要EUS這種有創(chuàng)的檢查手段，但推薦在胰腺中心或者三級(jí)綜合醫(yī)院，由較高水平的內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行。

目前的影像學(xué)檢查不能精確分辨出PCN的亞型，影像學(xué)診斷與術(shù)后病理相符率為70%左右[23]。基于目前的影像學(xué)常用特征，特異度過(guò)低。

4 分子診斷及生物學(xué)標(biāo)記物

IPMN的分子診斷及生物學(xué)標(biāo)記物也有了極大進(jìn)展[24]。

致癌基因：研究顯示，相對(duì)于胰腺導(dǎo)管腺癌，IPMN更容易發(fā)生GANS基因突變，Singhi等[25]觀察到GANS基因及K-ras基因突變?cè)贗PMN中特異度為98%，敏感度為84%，而在黏液性囊腺瘤中特異度為100%，敏感度為65%，通過(guò)GANS基因能分辨IPMN與胰腺黏液性囊腺瘤，而包括IPMN在內(nèi)的胰腺囊性腫瘤中最常見(jiàn)的是K-ras基因突變。BRAF、MAPK、hTERT和SHH基因的表達(dá)水平可以用來(lái)評(píng)估IPMN的異型程度。

抑癌基因：抑癌基因的研究都基于IPMN的病理標(biāo)本，研究[26,27]顯示腫瘤蛋白53(TP53)超表達(dá)，CDKN2A(p16)基因、DPC4 (SMAD4)基因、BRG1 (SMARCA4)基因、RNF43基因的表達(dá)減少或者喪失雜合性，β-catenin在細(xì)胞核中的位置都與IPMN的胰腺異常形態(tài)有關(guān)。

腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和CA19-9升高是侵襲性癌的標(biāo)志物，IPMN囊內(nèi)液CEA升高僅作為黏液組織學(xué)標(biāo)志。在IPMN病灶中，膜相關(guān)糖蛋白MUC5AC的表達(dá)水平更高，而糖蛋白MUC2和MUC4在高危IPMN囊液中表達(dá)的水平往往是最大的[28,29]。雖然在囊液和血清中發(fā)現(xiàn)了異常表面蛋白糖，但目前它們的定量在診斷是否可能為惡性腫瘤的效用比在確定IPMN異型性水平方面更有價(jià)值[30]。

中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率也能預(yù)測(cè)IPMN浸潤(rùn)惡性度[31]，或許在更多實(shí)驗(yàn)之后，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率能為臨床精確診斷IPMN提供新的依據(jù)。

雖然目前尚無(wú)最佳的腫瘤分子診斷或者生物學(xué)標(biāo)記物，但是綜合性分析確實(shí)能為臨床診斷帶來(lái)幫助。

5 IPMN治療進(jìn)展

關(guān)于IPMN的治療，從2006仙臺(tái)指南到2012年福岡共識(shí)，再到2015年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于無(wú)癥狀腫瘤性胰腺囊腫的診斷與管理指南和中國(guó)胰腺囊性疾病診療指南，2016年再次修訂了2012年福岡共識(shí)，這些指南各有側(cè)重及缺陷。

2015年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterological Association)發(fā)布了無(wú)癥狀PCN臨床診療指南[32]，但由于其過(guò)于保守，導(dǎo)致漏診漏治一些惡性病變，受到質(zhì)疑[33]。

2016年日本仙臺(tái)會(huì)議修改了胰腺囊性腫瘤的臨床指南。IPMN是目前胰腺囊性腫瘤中最具爭(zhēng)議的類(lèi)型。而B(niǎo)D-IPMN的監(jiān)測(cè)在此次會(huì)議中重點(diǎn)提出，大會(huì)同時(shí)提出囊壁結(jié)節(jié)對(duì)于預(yù)測(cè)重度異型性IPMN及侵襲性IPMN的重大意義。

以下是最新修訂版福岡共識(shí)[4]的指導(dǎo)原則：

5.1 手術(shù)指征

根據(jù)修訂版的福岡共識(shí)：對(duì)于BD-IPMN，重度異型或者存在壁結(jié)節(jié)(≥5 mm)是絕對(duì)手術(shù)指征。另外，BD-IPMN存在轉(zhuǎn)變?yōu)橹囟犬愋突蚯忠u性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于年齡<65歲，囊腫>2 cm的患者也建議切除，但指南同時(shí)指出這個(gè)建議缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

對(duì)于MD-IPMN，主胰管直徑>10 mm、黃疸、存在壁結(jié)節(jié)都強(qiáng)烈建議手術(shù)治療。

即存在“高危因素”表現(xiàn)的在條件允許的情況下都應(yīng)該行手術(shù)治療。

除手術(shù)之外，部分患者可以保守觀察。當(dāng)患者出現(xiàn)“令人擔(dān)憂(yōu)的特征”時(shí)，指南提出需要進(jìn)一步行EUS檢查。EUS檢查出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)≥5 mm，主胰管可疑受侵，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)高度懷疑惡變也需要手術(shù)治療。當(dāng)EUS無(wú)法確定或囊腫>3 cm時(shí)則需使用MRI或EUS每3～6個(gè)復(fù)查一次。如為需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的年輕患者，仍建議手術(shù)治療。當(dāng)不存在危險(xiǎn)征象時(shí),則根據(jù)囊腫的大小選擇監(jiān)測(cè)周期：囊腫<1 cm，6個(gè)月復(fù)查一次CT或者M(jìn)RI，無(wú)變化則2年復(fù)查一次；囊腫1～2 cm，第1年每6個(gè)月復(fù)查一次CT或MRI，之后每年復(fù)查一次，連續(xù)2年無(wú)變化則改為每2年復(fù)查一次；囊腫2～3 cm，使用EUS 3～6個(gè)月復(fù)查一次，之后使用CT或MRI每年復(fù)查一次，如發(fā)現(xiàn)需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)并為年輕患者時(shí)可考慮手術(shù)。

5.2 手術(shù)范圍

手術(shù)是唯一有效的治療途徑，術(shù)后若是惡性病理結(jié)果可以輔助化療。IPMN可發(fā)生于胰腺的任何位置，侵襲性IPMN，根據(jù)腫瘤的位置及累及的范圍，可行胰十二指腸切除術(shù)、全胰切除術(shù)、胰體尾保脾或者聯(lián)合脾切除術(shù)等術(shù)式，并且根據(jù)實(shí)際情況，應(yīng)行5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b等淋巴結(jié)清掃[34,35]，結(jié)合術(shù)中冰凍結(jié)果，有可能擴(kuò)大手術(shù)切緣直至切緣陰性。Kaiser等[34]建議對(duì)某些BD-IPMN病灶行剜除術(shù)或節(jié)段切除術(shù)，雖然短期內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥高，但可以保留胰腺實(shí)質(zhì)的內(nèi)分泌和外分泌功能。但需要考慮到的是，如果BD-IPMN本身為惡性腫瘤或者浸潤(rùn)性腫瘤，從腫瘤角度來(lái)說(shuō)剜除術(shù)并不合適。另外，胰腺腫瘤嗜神經(jīng)生長(zhǎng)的特性讓小范圍切除術(shù)存在不確定性，仍需要大量、嚴(yán)格的術(shù)后隨訪來(lái)論證。

目前胰腺微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)成熟，開(kāi)展微創(chuàng)手術(shù)可使患者受益。腹腔鏡手術(shù)[36]及機(jī)器人手術(shù)[37]與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比更昂貴，但具有創(chuàng)口小、術(shù)野清晰、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，術(shù)中超聲還能幫助界定囊腫邊界、辨認(rèn)血管。微創(chuàng)手術(shù)提高了患者術(shù)后生活質(zhì)量。

5.3 隨訪

手術(shù)切除者，無(wú)論切緣是否陰性或者有無(wú)侵襲，都需要進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)監(jiān)測(cè)。在具有較高風(fēng)險(xiǎn)的人群，如胰腺導(dǎo)管腺癌家族史、手術(shù)切緣陽(yáng)性的重度異型性IPMN和非腸道亞型IPMN，推薦至少每年2次CT或MRI橫斷面成像檢查。侵襲性IPMN的隨訪與胰腺導(dǎo)管腺癌相同[38]。

保守治療的IPMN，隨訪時(shí)間存在爭(zhēng)議，目前沒(méi)有可靠的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。隨訪計(jì)劃與囊腫的大小有關(guān)。Lensing等[39]認(rèn)為，對(duì)于保守觀察的BD-IPMN，6個(gè)月內(nèi)的短期隨訪很有必要，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位并行手術(shù)切除。一項(xiàng)meta分析[40]顯示，對(duì)于影像學(xué)檢查提示存在高危因素或“令人擔(dān)憂(yōu)的特征”但不適合手術(shù)的IPMN，IPMN相關(guān)因素導(dǎo)致的病死率并不高。關(guān)于隨訪的研究還需要進(jìn)一步完善。

5.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

IPMN術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)可能。一項(xiàng)對(duì)130例非侵襲性IPMN切除的分析[41]顯示，1年、5年、10年再發(fā)IPMN的風(fēng)險(xiǎn)分別為4%、25%和62%，而需要手術(shù)的幾率分別為1.6%、14%和18%，發(fā)展為侵襲性IPMN的風(fēng)險(xiǎn)分別為0%、7%和38%。Miyasaka等[42]的研究顯示，重度異型及浸潤(rùn)性IPMN病灶切除后，5年及10年胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生率分別為4.5%和5.9%。

6 小結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，IPMN的發(fā)現(xiàn)及治療都有很大進(jìn)步，據(jù)目前所知，IPMN的手術(shù)死亡率較低，但出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高，激進(jìn)的手術(shù)治療可能會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，弊大于利；另一方面，手術(shù)并不能一勞永逸地解決IPMN復(fù)發(fā)或癌變風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)ritz等[43]認(rèn)為，與一般人群相比，BD-IPMN切除術(shù)后的患者出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。所以我們應(yīng)慎重地選擇IPMN的治療方案。但也應(yīng)該盡量避免漏診高?；颊?。在結(jié)合臨床影像學(xué)資料、分子診斷技術(shù)及血清生物學(xué)標(biāo)記物的同時(shí)，臨床醫(yī)師要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者家族史[44]及合并癥[45]，分層分析IPMN患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)后再制定治療計(jì)劃。目前回顧性臨床研究找到了一些IPMN癌變風(fēng)險(xiǎn)分層的蛛絲馬跡，但仍缺乏有力的前瞻性證據(jù)來(lái)論證這些危險(xiǎn)因子。臨床對(duì)于無(wú)癥狀I(lǐng)PMN患者手術(shù)時(shí)機(jī)的把握仍很被動(dòng)。我們下一步需要制定新的實(shí)用性IPMN癌變風(fēng)險(xiǎn)分層分析模型，并提高已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素的證據(jù)等級(jí)。若將上述研究有效結(jié)合，可能為IPMN的診治提供新的臨床思路。另外，手術(shù)切除的IPMN患者的預(yù)后也需要進(jìn)一步追蹤完善。