信佳言、胡越成綜述，叢洪良審校

冠狀動(dòng)脈（冠脈）雜交手術(shù)（HCR）是一種將微創(chuàng)冠脈旁路移植術(shù)（MIDCAB）與經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）聯(lián)合應(yīng)用來(lái)治療冠脈多支病變的手術(shù)方式，最早于上世紀(jì)90年代末由Angelini等[1]首次提出。雜交手術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：既保留了傳統(tǒng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）手術(shù)左乳內(nèi)動(dòng)脈-前降支（LIMA-LAD）橋血管遠(yuǎn)期高通暢率的優(yōu)勢(shì)[2]，又結(jié)合PCI微創(chuàng)技術(shù)處理其它低危病變，最大程度減少外科風(fēng)險(xiǎn)，滿足患者 “最小創(chuàng)傷”的訴求。國(guó)外多個(gè)中心數(shù)據(jù)顯示，即便在開(kāi)展初期，雜交手術(shù)院內(nèi)死亡率僅為0～2%[3]，即便如此，目前雜交手術(shù)在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有能夠廣泛開(kāi)展，主要是因?yàn)橐恍┗A(chǔ)問(wèn)題沒(méi)有得到解決，如雜交手術(shù)圍手術(shù)期抗凝、抗血小板方案，分站式手術(shù)的先后順序等。

1　HCR的類(lèi)型

雜交手術(shù)可分為“一站式”和“分站式”兩種手術(shù)方式[4]，“一站式”手術(shù)是指在一次手術(shù)過(guò)程中完成MIDCAB與PCI兩種手術(shù)， “分站式”雜交手術(shù)是指MIDCAB 與 PCI 分兩期在不同的手術(shù)室中完成，間隔數(shù)小時(shí)、幾天或幾個(gè)星期。

1.1　“一站式”雜交技術(shù)

“一站式”雜交手術(shù)是指先在全身麻醉下對(duì)患者LAD施行MIDCAB，隨即在雜交手術(shù)室內(nèi)對(duì)非LAD病變進(jìn)行PCI。其優(yōu)勢(shì)在于能夠一期完成患者的血運(yùn)重建，避免了分期手術(shù)間隔期間再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，而且術(shù)中可通過(guò)冠脈造影檢測(cè)LIMA橋的通暢程度，如果PCI血運(yùn)重建失敗，也可同時(shí)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)外科CABG。然而，其弊端在于手術(shù)時(shí)程較長(zhǎng)，隨之而來(lái)腎損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，外科手術(shù)術(shù)中服用抗血小板藥物不可避免的增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中魚(yú)精蛋白的使用、術(shù)后的高凝狀態(tài)以及圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)均有可能導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。

1.2　“分站式”雜交技術(shù)

關(guān)于“分站式”雜交手術(shù)中MIDCAB及PCI兩種血運(yùn)重建技術(shù)的先后順序以及各自的適應(yīng)證，目前的指南并沒(méi)有給出明確的指導(dǎo)意見(jiàn)，現(xiàn)總結(jié)如下。

先進(jìn)行MIDCAB再行非LAD病變的PCI治療的優(yōu)勢(shì)在于：（1）首先完成對(duì)LAD的再血管化治療，心臟前壁的供血有LIMA-LAD橋血管的保障， 隨后非LAD血管病變的PCI 治療過(guò)程將更加安全，再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)也更低；（2） 進(jìn)行PCI的過(guò)程中可以同時(shí)進(jìn)行橋血管造影明確其通暢情況，指導(dǎo)進(jìn)一步治療；（3）雙聯(lián)抗血小板藥物在外科MIDCAB后應(yīng)用，避免了因外科手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)高而中斷藥物使用，支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)減低。不足：（1）這種治療方案存在非LAD血管灌注區(qū)域心肌缺血加重的風(fēng)險(xiǎn)；（2）如果PCI未能有效開(kāi)通非LAD病變，患者將面臨第二次CABG，風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷都將更大。

先PCI再行LIMA-LAD MIDCAB的優(yōu)勢(shì)在于：（1）首先進(jìn)行PCI治療，可以在造影過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行LIMA成像明確其走形及通暢程度，很大程度上避免了橋血管質(zhì)量不好導(dǎo)致的MIDCAB失敗；（2）非LAD病變行再血管化治療后，大面積的心肌供血有了保證，MIDCAB再發(fā)缺血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少；（3）如果PCI血運(yùn)重建失敗，可予補(bǔ)救性MIDCAB手術(shù)。不足：（1）PCI后強(qiáng)化抗血小板治療不可避免增加了外科操作中的出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）外科手術(shù)后炎癥反應(yīng)、術(shù)后高凝狀態(tài)，圍手術(shù)期暫停抗栓藥物以及可能的血小板成分輸注均增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，兩種手術(shù)順序各有優(yōu)勢(shì)與不足， Phan 等[5]在納入了1 664例患者的Meta 分析中對(duì)于分站式雜交手術(shù)的順序問(wèn)題進(jìn)行了亞組分析，納入的研究中3 項(xiàng)先行 MIDCAB，1項(xiàng)先行 PCI，得出的結(jié)論是，對(duì)于擇期手術(shù)的多支病變患者，先行MIDCAB再對(duì)非LAD病變行PCI患者受益更大；對(duì)于病變靶血管為非LAD的急性冠脈綜合征患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)該先對(duì)犯罪血管行PCI治療，患者情況穩(wěn)定后擇期進(jìn)行MIDCAB。這與2011年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)CABG指南[6]給出的建議相似。

雖然最近的一項(xiàng)納入1 231例中國(guó)冠脈多支病變患者的Meta分析明確指出[7]，與CABG相比，雜交技術(shù)不僅重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，而且術(shù)后腦血管意外和主要不良心血管事件發(fā)生率（MACCE）也明顯降低，對(duì)于高危的冠脈復(fù)雜病變患者，雜交技術(shù)確實(shí)更加安全、有效。然而究竟是 “一站式”還是“分站式”雜交技術(shù)患者受益更大，目前相關(guān)報(bào)道較少，最近的兩項(xiàng)短期隨訪研究指出，兩種手術(shù)方式MACCE發(fā)生率上未見(jiàn)明顯差異[8]。

2　HCR抗凝及抗血小板方案

2.1　“一站式”雜交手術(shù)

“一站式”雜交技術(shù)因MIDCAB后即刻行PCI，故抗血小板、抗凝問(wèn)題并不復(fù)雜，但目前各中心所采取的策略亦不盡相同。

Shen等[9]對(duì)“一站式”雜交手術(shù)、傳統(tǒng)外科CABG及內(nèi)科PCI的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示在EuroSCORE高積分組（≥6分），接受“一站式”雜交手術(shù)的患者M(jìn)ACCEs事件發(fā)生率顯著低于接受傳統(tǒng)CABG和PCI組的患者，在SYNTAX高積分組（≥30分），“一站式”雜交手術(shù)組MACCE發(fā)生率與CABG組相似，與PCI組相比仍較低。Zhou等[10]的隨訪結(jié)果也證實(shí)“一站式”手術(shù)術(shù)后胸腔引流量、輸血量、ICU住院時(shí)間、呼吸并發(fā)癥均較非體外循環(huán)CABG患者顯著減少。隨后的幾項(xiàng)隨訪研究[11-13]在證實(shí)了上述觀點(diǎn)的同時(shí)也指出，接受雜交手術(shù)的患者術(shù)后能夠更快地恢復(fù)到工作中，生活質(zhì)量更高，對(duì)于高齡、風(fēng)險(xiǎn)較大的復(fù)雜冠脈病變患者，HCR是更好的選擇。

雖然這些研究結(jié)果均證實(shí)雜交手術(shù)的安全性及有效性，但這些研究中采用的抗凝、抗血小板策略略有差異。總的來(lái)說(shuō)，他們的相似之處是患者在接受雜交手術(shù)前停用氯吡格雷≥5～7 d，常規(guī)口服阿司匹林；術(shù)中取LIMA橋血管之前進(jìn)行全身肝素化；術(shù)后維持雙聯(lián)抗血小板治療。

這些研究的差異在于：（1）術(shù)前給予阿司匹林的劑量：其中兩項(xiàng)研究[9,10]術(shù)前給予常規(guī)劑量阿司匹林100 mg/d，至少維持5～7 d。Bachinsky 等[11]的研究中術(shù)前應(yīng)用阿司匹林的劑量更大，為325 mg/d，這與之前Zhao等[14]研究所采取的抗血小板策略類(lèi)似。 Adams等[12]的策略則是手術(shù)當(dāng)天晨起給予600 mg阿司匹林1次；（2）術(shù)中應(yīng)用肝素抗凝的劑量及是否應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和：Zhou等[10]和Shen等[9]的研究中在取LIMA橋血管前應(yīng)用肝素抗凝，使活化的全血凝塊形成時(shí)間（ACT）＞300 s，確保橋血管通暢后應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和肝素，使ACT保持在200～250 s。Bachinsky等[11]應(yīng)用更大劑量的肝素使術(shù)中ACT＞400 s，術(shù)后同樣應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和肝素使ACT＜200 s。Adams等[12]研究中87例患者應(yīng)用了比伐蘆定，7例患者應(yīng)用肝素；（3）氯吡格雷應(yīng)用的時(shí)機(jī)及劑量：其中兩項(xiàng)研究[9，10]在造影確保橋血管通常后行PCI前給予氯吡格雷300 mg，另外三項(xiàng)研究[11-13]在PCI完成前給予600 mg氯吡格雷；（4）術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的劑量及時(shí)間：大部分研究采用[9-12]術(shù)后6 h開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板，阿司匹林術(shù)后1月300 mg/d，之后常規(guī)劑量100 mg/d維持終生，氯吡格雷75 mg/d至少維持1年。另外兩項(xiàng)研究[13-14]術(shù)后維持阿司匹林325 mg/d持續(xù)終生，氯吡格雷75 mg/d至少維持半年。

大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，與常規(guī)劑量相比，大劑量應(yīng)用阿司匹林并不能明顯提高抗血小板的治療效果，出血風(fēng)險(xiǎn)卻隨之增加[15]。氯吡格雷抑制血小板活性的峰值在給藥后的4～24 h，持續(xù)作用可維持7～10 d[16]，根據(jù)上述結(jié)果，我們不難得出結(jié)論，對(duì)于“一站式”雜交手術(shù)，目前較為安全、有效的抗凝策略是：術(shù)前維持常規(guī)劑量阿司匹林（100 mg/d），氯吡格雷至少1周。術(shù)中根據(jù)患者情況選用肝素或比伐盧定抗凝。保證ACT在300～400 s，行PCI治療前或PCI完成前給予負(fù)荷量氯吡格雷300～600 mg，PCI術(shù)中注意監(jiān)測(cè)ACT，保持ACT＞250 s，閉合傷口前應(yīng)維持ACT＜200 s，根據(jù)具體情況應(yīng)用魚(yú)精蛋白或追加肝素用量。阿司匹林術(shù)后1個(gè)月300 mg每天，之后100 mg每天終生服用，氯吡格雷75 mg每天至少服用1年。

國(guó)內(nèi)Hu等[17]對(duì)這種抗血小板方案進(jìn)行更為深入的研究，對(duì)阜外醫(yī)院410例接受”一站式”雜交手術(shù)的患者進(jìn)行血小板聚集率的檢測(cè)，得出結(jié)論：上述抗血小板藥物治療策略不僅能夠很好地抑制血小板活性，而且出血風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加。

2.2　“分站式”雜交手術(shù)

由于“分站式”雜交手術(shù)中MIDCAB和PCI分階段進(jìn)行，未能實(shí)現(xiàn)一次手術(shù)的完全血運(yùn)重建，兩次手術(shù)間隔期未干預(yù)血管再發(fā)缺血的風(fēng)險(xiǎn)難以避免，內(nèi)外科治療所需的血凝狀態(tài)存在矛盾，這就要求臨床醫(yī)生在預(yù)防支架內(nèi)血栓形成及術(shù)后出血之間探求平衡，因此制定安全、有效的抗凝及抗血小板方案顯得更為重要。

目前，指南并未對(duì)“分站式”雜交手術(shù)圍手術(shù)期抗凝、抗血小板藥物的應(yīng)用做出明確指導(dǎo)，國(guó)內(nèi)外在藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量上也無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

對(duì)于擇期行雜交手術(shù)的病例，先行 MIDCAB 再行 PCI 的順序被廣為沿用，國(guó)內(nèi)外常用的抗凝方案在沿用2011年指南推薦的同時(shí)，根據(jù)臨床實(shí)際制定更為具體的策略?？傊?，術(shù)前服用常規(guī)劑量阿司匹林，低分子肝素每12 h皮下注射1次，手術(shù)當(dāng)天停用1次。術(shù)中取LIMA橋血管前1～1.5 mg/kg肝素靜脈注射，ACT保持250～300 s，吻合口閉合完成后應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和肝素，術(shù)后盡早開(kāi)始普通肝素抗凝（20 mg/6h），直至手術(shù)次日晨或氣管插管拔出后開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療，MIDCAB后根據(jù)患者情況擇期行PCI治療，PCI前雙聯(lián)抗血小板＜5 d的患者，術(shù)前加服氯吡格雷300 mg，術(shù)后阿司匹林終生服用，雙聯(lián)抗血小板治療至少維持1年。

具體實(shí)施中的差異：（1）術(shù)前阿司匹林及低分子肝素用法：大部分研究[17-21]術(shù)前采用阿司匹林100 mg/d聯(lián)合低分子肝素12 000 U/12 h抗凝，潘硯鵬等[22]則減少了肝素用量（5 000 U/12 h），還有兩項(xiàng)研究[23，24]術(shù)前未應(yīng)用肝素抗凝，只采用了阿司匹林抗血小板，高志勝等[25]術(shù)前3天停用了所用抗凝、抗血小板藥物；（2）術(shù)后應(yīng)用肝素抗凝的時(shí)機(jī)：大部分研究選擇在 MIDCAB 術(shù)后 6h 開(kāi)始肝素抗凝[20，21，23～25]，潘硯鵬等[22]則選擇術(shù)后引流量＜30 ml/h開(kāi)始抗凝，另兩項(xiàng)研究對(duì)于時(shí)機(jī)的選擇更為嚴(yán)格，定義為術(shù)后胸腔引流量＜50 ml/h，連續(xù)3 h后才開(kāi)始抗凝治療[18，19]。（3）術(shù)后開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板的時(shí)機(jī)及劑量：國(guó)內(nèi)研究均采用手術(shù)次日晨或氣管插管拔出后開(kāi)始服雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，對(duì)于氯吡格雷抵抗患者可選用替格瑞洛），兩項(xiàng)國(guó)外研究[26，27]則采用術(shù)后4～6 h開(kāi)始150 mg氯吡格雷/d，PCI前再次給予負(fù)荷量300 mg氯吡格雷。

盡管這些研究中的抗凝、抗血小板策略存在差異，隨訪結(jié)果表明，這些治療方案術(shù)后均未出現(xiàn)明顯的出血及引流量增加等并發(fā)癥，遠(yuǎn)期隨訪MACCE發(fā)生率、靶血管通暢率與傳統(tǒng)CABG相比也未見(jiàn)明顯差異[17-27]。由此我們不難得出結(jié)論，在行之有效的抗凝策略指導(dǎo)下，雜交手術(shù)的中遠(yuǎn)期療效更確切且安全性較高。

對(duì)于非LAD病變PCI先行的“分站式”雜交手術(shù)，國(guó)內(nèi)外隨訪報(bào)道均較少。目前可見(jiàn)的抗凝策略有：（1）PCI圍術(shù)期常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療，2～3周后停用氯吡格雷，改為低分子肝素抗凝5天后行MIDCAB，術(shù)后胸腔引流量＜50 ml/h持續(xù)3h后恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板治療[28]。（2）僅MIDCAB當(dāng)天停用1次抗血小板藥物，術(shù)后次日恢復(fù)常規(guī)抗血小板治療[29]。這兩種治療方案圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)均未見(jiàn)明顯增加，這可能與MIDCAB術(shù)中操作精確、創(chuàng)傷及出血量較小有關(guān)，然而這些策略是否安全、有效還有待于更廣泛的研究結(jié)果論證。

從目前的研究結(jié)果來(lái)看，我們不難得出這樣的結(jié)論：對(duì)于MIDCAB 先行的“分站式”雜交手術(shù)，外科MIDCAB前常規(guī)應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）聯(lián)合低分子肝素（12 000 U/d）抗凝，可根據(jù)患者體重、年齡等因素適當(dāng)減少肝素用量，外科手術(shù)后6 h（胸腔引流量持續(xù)＞50 ml/h可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間）即可開(kāi)始肝素抗凝，手術(shù)次日晨或氣管插管拔出后開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療， MIDCAB后根據(jù)患者情況擇期行PCI治療，PCI前雙聯(lián)抗血小板＜5 d者，術(shù)前加服氯吡格雷150～300 mg，術(shù)后阿司匹林終生服用，雙聯(lián)抗血小板治療至少維持一年。這種抗凝方法行之有效而且安全性較好，對(duì)于一些高危冠脈病變復(fù)雜（比如高齡、靶血管細(xì)小HCR）的患者來(lái)說(shuō)，與傳統(tǒng)CABG手術(shù)相比更具優(yōu)勢(shì)。

3　結(jié)論與展望

HCR融合了CABG手術(shù)靶血管遠(yuǎn)期通暢率高與內(nèi)科PCI治療創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于高危的冠脈復(fù)雜病變患者是一種更加安全、有效的治療方案。只要能夠處理好出血風(fēng)險(xiǎn)與支架內(nèi)血栓形成之間的矛盾，在上述合理、有效的抗凝策略的指導(dǎo)下一定能為更多的患者帶來(lái)福音。

近年來(lái)，新型的抗凝及抗血小板藥物層出不窮，如比伐蘆定[30]、阿加曲班等，均是直接的凝血酶抑制劑，利伐沙班[31]則是直接 Xa 因子抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，它們同樣可以顯著降低缺血事件和出血風(fēng)險(xiǎn)。與氯吡格雷相似，替格瑞洛、坎格雷洛、伊諾格雷與普拉格雷均屬于P2Y12受體拮抗劑，但這些新型藥物起效更快，血小板抑制作用更加穩(wěn)定、高效。其它新型的抗血小板藥物，如蛋白酶激活受體抑制劑沃拉帕沙[32]及血栓素A2（TXA2）途徑抑制劑吡考他胺、特魯曲班等在外周動(dòng)脈疾病患者的隨訪研究中均取得良好的受益[33]。雖然目前這些藥物仍未成為指南的首選推薦，但考慮到其在療效方面明顯的優(yōu)勢(shì)，隨著臨床試驗(yàn)的大量開(kāi)展，未來(lái)很有可能成為雜交手術(shù)患者更佳的選擇。隨著冠心病患者的危險(xiǎn)分層體系越來(lái)越成熟，根據(jù)患者不同的出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)制定個(gè)體化的抗凝及抗血小板策略也是雜交手術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。

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