常 凱，高繼萍，劉茂林，宋國華(山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，實(shí)驗(yàn)動物與人類疾病動物模型山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，太原 030001)

中國地鼠是我國特有的優(yōu)勢鼠種，個(gè)體小，便于操作，易于飼養(yǎng)，經(jīng)濟(jì)易獲。中國地鼠在生物學(xué)研究中具有十分重要的地位。本文就中國地鼠自被開發(fā)以來有關(guān)的應(yīng)用文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為中國地鼠資源開發(fā)利用提供參考。

1 中國地鼠的基本概況

1.1 中國地鼠的分類地位及開發(fā)歷程

中國地鼠(Cricetulusbarabensisgriseus或Chinese hamster)屬哺乳綱，嚙齒目，倉鼠科，倉鼠亞科。中國地鼠是田間常見野鼠，主要分布在我國華北地區(qū)，與小鼠和大鼠存在較大差異[1 - 3]。

國內(nèi)于20世紀(jì)20年代，開始將野生型中國地鼠引入實(shí)驗(yàn)室并馴養(yǎng)成實(shí)驗(yàn)動物。20世紀(jì)40年代末，Schwentker從我國取10對野生原種培育，數(shù)年后遍及歐、美、日等國的部分主要實(shí)驗(yàn)室。1958年，Yerganian[4]首次報(bào)道了在實(shí)驗(yàn)室成功繁育出中國地鼠。日本東京醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心成功培育自發(fā)性NIDDM近交系中國地鼠(KDS)糖尿病模型[5]。1980年春，薄家璐[6]從北京郊區(qū)農(nóng)田捕獲60只中國地鼠開始馴化，1991年成功培育出中國地鼠近交系，命名為SYB1并于1993年載入國際實(shí)驗(yàn)動物索引。宋國華等[7]通過隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)DNA(RAPD)證實(shí)山醫(yī)群體E家系有很高的遺傳純度。20世紀(jì)80年代，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心徐植嵐教授課題組建立了黑線倉鼠白化突變系(A: CHA)的基礎(chǔ)種群，黑線倉鼠白化突變系較黑線倉鼠在皮膚微循環(huán)、輻射防護(hù)、體表寄生蟲以及流行病學(xué)等方面都展現(xiàn)出更多的優(yōu)越性；趙彥斌[8]對其白化性狀產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行了研究，這為黑線倉鼠功能研究奠定了基礎(chǔ)。美國Upjohn群體、加拿大的Best群體及日本的Asahikawa群體等都已形成中國地鼠群體[9]。

1.2 基本生物學(xué)特性

近交系中國地鼠較野生型中國地鼠體型偏小，保留了野生型中國地鼠的基本性狀特點(diǎn)，也具有一些獨(dú)特的生物學(xué)特性。

中國地鼠成年雌鼠平均體重36.5 g，體長8.8 cm；雄鼠體重32.5 g，體長9.9 cm，經(jīng)累代近交其體型有減小的趨勢。幼鼠性成熟日齡約為55.0 d，雄鼠稍早于雌性，妊娠期平均20.05 d[10]，雌性山醫(yī)群體近交系的動情周期平均為(91.20±23.02) h[11]。雌、雄山醫(yī)群體近交系中國地鼠心率無明顯差異，為每分鐘(658±102)次[10]；血壓也無明顯差異，平均壓為(12.02±4.91) kPa、(12.31±5.73) kPa；呼吸頻率存在明顯差異，分別為每分鐘(120.10±28.73)次、每分鐘(134.82±22.97)次[12]。初生年份和胎次對中國地鼠的產(chǎn)仔數(shù)影響較顯著[13]。遺傳力綜合體現(xiàn)了生物的性狀、群體和環(huán)境，山醫(yī)群體近交系E繁殖性狀的遺傳力屬低遺傳力[14]。白化中國地鼠的繁殖性能于1990年首次被報(bào)道，包括孕產(chǎn)期和性周期等[15]。自發(fā)NIDDM中國地鼠平均出生體重為(1.60±0.10) g，離乳活仔數(shù)為(3.47±1.11)，成活率為91.74%[16]。

2 中國地鼠在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

Hseieh自1919年開始在醫(yī)學(xué)研究中利用中國地鼠，近年來[17 - 19]中國地鼠日益受到重視。中國地鼠在Ⅱ型糖尿病、微生物、脂類代謝、腫瘤和寄生蟲等方面具有重要的價(jià)值。

2.1 Ⅱ型糖尿病(自發(fā)NIDDM)中國地鼠模型

糖尿病動物模型雖然已有很多種類，但自發(fā)的Ⅱ型糖尿病動物模型尚少。中國地鼠可通過近親交配產(chǎn)生遺傳性糖尿病，自發(fā)NIDDM中國地鼠易發(fā)病、發(fā)病率高、各代間都比較穩(wěn)定；糖尿病發(fā)病及病程對繁殖生長性能影響不明顯；自發(fā)NIDDM中國地鼠發(fā)病率受飲食和環(huán)境因素影響，腎糖閾較高，無外源性胰島素治療條件下仍可存活，其病理變化與人類糖尿病相似，發(fā)病后糖代謝、脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)謝的變化水平與人類一致，是理想的Ⅱ型糖尿病自發(fā)動物模型。Ⅱ型糖尿病中國地鼠模型較用化學(xué)藥物如四氧嘧啶等造成胰島損傷的糖尿病模型具有更大優(yōu)勢。

應(yīng)用高脂飲食及結(jié)合注射小劑量鏈脲菌素(STZ)的方法建立胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病中國地鼠模型，是目前制備Ⅱ型糖尿病動物模型的較好方法。李國生等[20]成功建立了Ⅱ型糖尿病模型并進(jìn)行了系統(tǒng)的觀察，結(jié)果表明：Ⅱ型糖尿病中國地鼠模型的病理特征與人類類似，成模率為73.3%。李國生和劉栩晗等[21 - 23]利用Ⅱ型糖尿病中國地鼠模型深入探討了黃連素、小檗堿和格列美脲治療肝臟脂誘性胰島素抵抗的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)小檗堿可治療Ⅱ型糖尿病中國地鼠脂誘性胰島素抵抗，也可明顯降低Ⅱ型糖尿病中國地鼠血糖血脂且明顯改善糖耐量和增強(qiáng)胰島素敏感性，有效改善胰島素抵抗[24 - 25]。

2.2 微生物實(shí)驗(yàn)動物模型

雄性中國地鼠有一對碩大而下墜的睪丸，是病原體接種的極佳器官，說明中國地鼠也適合建立微生物實(shí)驗(yàn)動物模型。中國地鼠最早被用于肺炎球菌的研究，對結(jié)核菌的感染效果較小鼠好，其癥狀和致病比豚鼠早且明顯；對白喉病比豚鼠更易感，對鏈球菌、分支桿菌、狂犬病和馬腦炎等的病原易感[26]。中國地鼠對牛副結(jié)核菌也易感，高法衡等[27]利用中國地鼠初步探討建立牛副結(jié)核菌的實(shí)驗(yàn)動物模型，經(jīng)口感染108～109牛副結(jié)核菌2個(gè)月后，細(xì)菌在肝、脾、腸道增殖，腸淋巴結(jié)有病變。Ma等[28]發(fā)現(xiàn)中國地鼠卵巢細(xì)胞(CHO)是異嗜性白血病病毒相關(guān)病毒(XMulV)的宿主細(xì)胞系，中國地鼠卵巢細(xì)胞在感染XMulV后，病毒第5天開始增加，在第6、7天開始以指數(shù)形式增長，其增長曲線是一個(gè)典型的單步增長曲線。中國地鼠也可感染乙型肝炎病毒(HBV)，中國地鼠上臂外側(cè)肌肉注射中國地鼠卵巢細(xì)胞重組乙型肝炎疫苗(CDV)比血源性乙型肝炎疫苗(PDV)有更強(qiáng)的免疫原性且CDV的保護(hù)效力可維持較長時(shí)間，人體副反應(yīng)無明顯差異[29]。

2.3 脂類代謝模型

高脂飼料飼養(yǎng)中國地鼠可升高血脂但未提高血糖水平，大鼠和小鼠對膽固醇不敏感，飼養(yǎng)高膽固醇1周后其血漿脂質(zhì)成分沒有顯著變化[30]。通過高脂膳食結(jié)合小劑量鏈脲佐菌素可成功建立中國地鼠高糖高脂動物模型[31]。Jiang等[32]建立中國地鼠高糖高脂動物模型并應(yīng)用核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)和代謝組學(xué)方法進(jìn)一步研究了高脂血癥中國地鼠冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展過程，并且深入研究了金雀異黃素對高脂血癥的緩解作用[33]。

2.4 腫瘤模型

中國地鼠是腫瘤移植和實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)的理想實(shí)驗(yàn)動物。它有一對易于翻出的頰囊，腫瘤易于觀察和切取，口腔黏膜與人類類似，可模擬人類口腔癌變過程并用于口腔黏膜癌研究?；矢Ρ萚34]通過二甲基苯并蒽(DMBA)涂抹法成功建立了中國地鼠頰囊黏膜癌前病變、鱗狀細(xì)胞癌模型，在第15周時(shí)經(jīng)組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)其類似于人類頰黏膜鱗狀細(xì)胞癌，中國地鼠頰囊黏膜癌實(shí)驗(yàn)動物模型的建模成功為人類口腔黏膜癌變的治療提供了有益的方法和思路。劉球[35]用雌激素處理中國地鼠，發(fā)現(xiàn)中國地鼠大約60%以上會發(fā)生垂體前葉腺瘤，腫瘤的形成多在經(jīng)雌激素處理3個(gè)月后，神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)能影響垂體腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程。

2.5 寄生蟲病模型

中國地鼠對原蟲、阿米巴、旋毛蟲、巴貝西蟲等易感染，因此在寄生蟲研究方面中國地鼠也有廣泛的應(yīng)用。1919年Hseieh就發(fā)現(xiàn)中國地鼠對原蟲具有高度感受性。劉偉銘等[36]在雄性中國地鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種蠕形螨，但其分類地位還不明確。判斷宿主動物是否感染寄生蟲的有效方法是檢測血液生理值，從感染前后中國地鼠細(xì)胞因子和機(jī)體免疫機(jī)能變化來看中國地鼠也適合建立旋毛蟲病感染動物模型。中國地鼠在感染旋毛蟲約2周后生理值變化最明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)值變化最為快速，中國地鼠及其白化突變系動物感染旋毛蟲后，分泌細(xì)胞因子IL-2的含量從第2周至第6周呈上升趨勢[37]。感染巴貝西蟲的中國地鼠具典型的蜱傳寄生蟲病特點(diǎn)，病原侵入中國地鼠一周內(nèi)達(dá)繁殖頂峰且可在宿主體內(nèi)長期潛伏，與免疫相關(guān)的臟器及血細(xì)胞都有明顯的應(yīng)激反應(yīng)，說明中國地鼠也適合建立感染巴貝西蟲實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚38]。

2.6 其他

中國地鼠也適合建立微循環(huán)觀察模型。郭長煥等[39]在無菌條件下將小室植入背部皮膚，24 h后進(jìn)行微循環(huán)活體觀察，發(fā)現(xiàn)其背部皮膚微動脈存在特有的自律運(yùn)動波。國外一些學(xué)者也成功建立了癲癇模型和中國地鼠神經(jīng)病理性模型。

3 中國地鼠分子遺傳標(biāo)記的篩選

分子遺傳標(biāo)記是近年來現(xiàn)代遺傳標(biāo)記學(xué)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，在世界范圍已取得重大突破。宋國華等[40]成功構(gòu)建中國地鼠微衛(wèi)星DNA富集文庫，并篩選出135個(gè)中國地鼠的特異性微衛(wèi)星DNA序列。根據(jù)其側(cè)翼的保守序列設(shè)計(jì)出135對引物，經(jīng)過PCR擴(kuò)增和STR掃描，最終篩選出多態(tài)性好的17對微衛(wèi)星引物。應(yīng)用這些引物對山醫(yī)群體中國地鼠進(jìn)行遺傳檢測，建立了毛細(xì)管電泳熒光標(biāo)記中國地鼠遺傳檢測體系，對中國地鼠的選種、育種、性狀控制、生產(chǎn)管理具有參考價(jià)值。線粒體DNA細(xì)胞色素b序列是解決系統(tǒng)發(fā)育問題最可信的分子標(biāo)記之一。宋國華等[41]采用TD-PCR及測序技術(shù)首次測定了中國地鼠線粒體全基因組序列，該研究對于線粒體疾病模型、中國地鼠糖尿病動物模型及線粒體基因與糖代謝的關(guān)系等具有重大意義，為中國地鼠更多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究奠定基礎(chǔ)，也為嚙齒目的分類與演化提供了分子水平的依據(jù)。中國地鼠基因組不穩(wěn)定，經(jīng)常重排或丟失。Brinkrolf等[42]詳細(xì)介紹了一種可以促進(jìn)中國地鼠基因短的可讀序列組裝基因組的染色體分選方法。

4 中國地鼠細(xì)胞系的應(yīng)用

中國地鼠細(xì)胞株易于獲得且較穩(wěn)定，染色體數(shù)量少(2n=22)，個(gè)體大，且易于鑒別，是染色體畸變的良好研究材料。中國地鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)、中國地鼠卵巢細(xì)胞(CHO)可用于研究染色體畸變，平陽霉素、氯化鎘和槲皮素可引起細(xì)胞染色體斷裂互換[43]。Hamzeh等[44]的研究表明，中國地鼠肺成纖維細(xì)胞也是研究二氧化鈦(TiO2)毒性的良好材料。

CHO細(xì)胞是生產(chǎn)生物制藥最常用的哺乳動物宿主細(xì)胞，其表達(dá)系統(tǒng)優(yōu)勢明顯[45 - 46]，可用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、重組藥物和生物制藥等方面的研究，給生物制藥行業(yè)帶來了巨大價(jià)值。利用基因擴(kuò)增技術(shù)CHO細(xì)胞可克服哺乳動物細(xì)胞對重組治療性蛋白生產(chǎn)率低的缺點(diǎn)，CHO細(xì)胞被用于生產(chǎn)翻譯后修飾的治療性蛋白，這對于生物功能和生物安全的研究必不可少[47]。Yamano等[48]調(diào)查了CHO細(xì)胞非整倍體染色體與產(chǎn)生高重組蛋白細(xì)胞系的關(guān)系，結(jié)果表明，含有大量染色體的CHO細(xì)胞含有更多的載體整合位點(diǎn)，可為生物制藥生產(chǎn)提供有利條件。Li等[49]的研究表明靈芝孢子粉(Gls)可促進(jìn)CHO細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，這為CHO細(xì)胞的治療性蛋白質(zhì)生產(chǎn)提供了一種新的途徑。

5 展望

合理開發(fā)利用中國地鼠資源是實(shí)驗(yàn)動物資源建設(shè)和共享工作的一部分。中國地鼠雖然已廣泛應(yīng)用于分子生物學(xué)，更是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中不可或缺的實(shí)驗(yàn)動物，但尚未完全達(dá)到實(shí)驗(yàn)動物標(biāo)準(zhǔn)化，其應(yīng)用遠(yuǎn)小于大、小鼠等常用實(shí)驗(yàn)動物。本研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步建立中國地鼠微生物和寄生蟲、營養(yǎng)等方面的標(biāo)準(zhǔn)，推動中國地鼠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化，為中國地鼠早日實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。目前關(guān)于中國地鼠的基礎(chǔ)研究也還不夠深入，尚不能完全滿足科研工作者的需要，模型的規(guī)范性尚需加強(qiáng)。通過對中國地鼠生物學(xué)特性的檢測、定向近交培育，建立更為穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)群體，進(jìn)而將其進(jìn)行廣泛推廣應(yīng)用。利用中國地鼠建立諸多實(shí)驗(yàn)動物模型，合理地開發(fā)利用中國地鼠這一寶貴的實(shí)驗(yàn)動物資源，使這一具有研究價(jià)值的實(shí)驗(yàn)動物資源得到保護(hù)、開發(fā)和廣泛應(yīng)用是我們今后工作的重點(diǎn)。

注：中國地鼠(Cricetulusbarabensisgriseus)是倉鼠科倉鼠亞科動物，在公開出版物中使用倉鼠作為名稱更為科學(xué)。但鑒于目前我國實(shí)驗(yàn)動物國家標(biāo)準(zhǔn)中提到的動物的種類都是地鼠，作為專業(yè)人員能夠清楚該物種在動物分類中地位，并不妨礙科學(xué)研究的成果和使用。中文名稱后面的拉丁文不會對該研究的主體產(chǎn)生歧義，故本文在發(fā)表時(shí)仍沿用“中國地鼠”待國標(biāo)修訂后再統(tǒng)一命名為“倉鼠”。

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