廣西食品藥品檢驗(yàn)所，廣西 南寧 530021

板藍(lán)根顆?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載于《中華人民共和國藥典》2015年版一部，是由板藍(lán)根單味藥材制成的中藥成方制劑，具有清熱解毒，涼血利咽的功效，用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛、口咽干燥、腮部腫脹、急性扁桃體炎、腮腺炎等[1]。近年來，國內(nèi)學(xué)者對其藥理作用、臨床應(yīng)用和質(zhì)量控制等方面進(jìn)行了大量的研究，現(xiàn)綜述如下。

1 板藍(lán)根顆粒藥理作用

1.1 對流感病毒的作用 流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的一種傳染性極強(qiáng)的呼吸道病毒感染性疾病，在呼吸系統(tǒng)中發(fā)病率占首位[2]。孫惠惠等[3]以甲型H1N1流感病毒感染小鼠作為藥物評價(jià)模型，通過感染小鼠存活率、存活天數(shù)、肺病理變化來評價(jià)板藍(lán)根顆粒的保護(hù)作用。結(jié)果表明板藍(lán)根顆?？擅黠@延長甲型H1N1流感病毒感染小鼠的存活天數(shù)并提高存活率，對感染小鼠的肺組織也有一定程度的保護(hù)作用。翟志光等[4]的研究表明大劑量板藍(lán)根顆粒對流感病毒FM1感染小鼠的肺指數(shù)有降低作用，提示板藍(lán)根顆粒對該感染小鼠有保護(hù)作用。

1.2 抗乙型肝炎病毒的作用 葉軍等[5]通過制備板藍(lán)根顆粒藥物血清，加入體外培養(yǎng)的乙型肝炎病毒基因轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞系HepG2.2.15細(xì)胞，利用放射免疫技術(shù)檢測板藍(lán)根顆粒藥物血清對培養(yǎng)上清液中HBsAg和HBeAg含量的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，板藍(lán)根顆粒能夠減少HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg、HBeAg，作用8d 時(shí)能顯著抑制HBeAg的分泌，提示板藍(lán)根顆粒具有一定抗乙型肝炎病毒作用，臨床上可用于預(yù)防HBV 感染和慢性乙型肝炎的輔助治療。

1.3 對藥物代謝酶CYP3A4活性的影響 周國堅(jiān)等[6]利用體外肝微粒體培育體系，以咪達(dá)唑侖作為探針底物，研究板藍(lán)根顆粒、茵梔黃顆粒和復(fù)方黃連素片對人肝微粒體細(xì)胞色素CYP3A4活性的影響。結(jié)果顯示茵梔黃顆粒對CYP3A4活性表現(xiàn)為誘導(dǎo)作用，板藍(lán)根顆粒和復(fù)方黃連素片對CYP3A4活性表現(xiàn)為抑制作用。因此在與臨床上經(jīng)CYP3A4代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)警惕板藍(lán)根顆粒、茵梔黃顆粒和復(fù)方黃連素片潛在藥物之間的相互作用。

2 板藍(lán)根顆粒的臨床應(yīng)用

板藍(lán)根顆粒在臨床上常單用或聯(lián)合用于呼吸道感染、手足口病、流感等疾病的治療，取得較好療效。

2.1 呼吸道感染 劉長江[7]將60例上呼吸道感染的患者隨機(jī)分成觀察組和對照組，觀察組口服板藍(lán)根顆粒，對照組口服利巴韋林抗病毒。結(jié)果顯示觀察組的總有效率高于對照組，表明板藍(lán)根顆粒治療上呼吸道感染起效快且效果佳，病程縮短。李瑞琴等[8]以其醫(yī)院出生的68例健康嬰兒為研究對象，觀察板藍(lán)根顆粒聯(lián)合維生素C預(yù)防小兒呼吸道感染的臨床效果。結(jié)果采用板藍(lán)根顆粒和維生素C聯(lián)合預(yù)防小兒呼吸道感染效果明顯，能明顯降低小兒呼吸道感染率和感染次數(shù)。史海龍等[9]借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)可初步明確板藍(lán)根顆粒治療上呼吸道感染的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其潛在的分子作用機(jī)制。

2.2 甲型H1N1流感 涂波等[10]以235例甲型H1N1流感患者為研究對象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用磷酸奧司他韋聯(lián)合板藍(lán)根顆粒治療；對照組單用磷酸奧司他韋治療。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組在流感樣臨床表現(xiàn)恢復(fù)方面好于對照組；平均住院天數(shù)也明顯少于對照組。說明磷酸奧司他韋聯(lián)合板藍(lán)根治療甲型H1N1流感臨床療效明顯優(yōu)于單用磷酸奧司他韋。

2.3 手足口病 手足口病(HFMD)是由腸道病毒引起的急性傳染病，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，以3歲以下嬰幼兒發(fā)病率最高，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。馬杰等[11]將378例年齡1～5周歲的手足口病患兒隨機(jī)分成對照組和藥物預(yù)防組，對照組采用講究個(gè)人衛(wèi)生等預(yù)防措施預(yù)防，藥物預(yù)防組在上述措施基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)顆粒和板藍(lán)根顆?？诜?0 d。結(jié)果表明手足口病二代發(fā)病率藥物預(yù)防組明顯低于對照組，對手足口病密切接觸者早期聯(lián)合使用玉屏風(fēng)與板藍(lán)根預(yù)防可減少發(fā)病，達(dá)到控制二代病例，防止疫情擴(kuò)散和傳播的目的。

2.4 流行性腮腺炎 王小紅[12]在臨床上采用利巴韋林注射液聯(lián)合板藍(lán)根顆粒治療流行性腮腺炎，治療效果明顯好于單純使用利巴韋林注射液，且安全方便，值得臨床推廣。

2.5 乳頭瘤病毒感染 張瓊麗[13]采用外用殼聚糖抗菌膜聯(lián)合內(nèi)服板藍(lán)根顆粒的方法對乳頭瘤病毒(HPV)感染者進(jìn)行治療。結(jié)果該治療方案療效較佳，安全可靠，患者較為滿意。

3 質(zhì)量控制

3.1 靛玉紅含量測定 板藍(lán)根顆粒的主要成分是板藍(lán)根，板藍(lán)根的主要成分有靛玉紅、腺苷、多種氨基酸等，靛玉紅為板藍(lán)根顆粒的主要指標(biāo)之一。倪亞娜等[14]采用高效液相色譜法測定板藍(lán)根顆粒中靛玉紅的含量，測定方法方便快捷、準(zhǔn)確、靈敏度高、重現(xiàn)性好，可用于該制劑的質(zhì)量控制。

3.2 腺苷含量測定 板藍(lán)根顆粒采用水提醇沉工藝，其提取物中的化學(xué)成分主要有腺苷、棕櫚酸等，腺苷是板藍(lán)根中抗病毒消炎的活性成分之一，因此可以作為評價(jià)板藍(lán)根顆粒的一種指標(biāo)。余俊[15]采用高效液相色譜法，以甲醇-醋酸-水為流動相，建立板藍(lán)根顆粒中腺苷的含量測定方法。結(jié)果表明所建立的方法操作簡便，測定結(jié)果準(zhǔn)確，可作為板藍(lán)根顆粒質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法。肖春霞等[16]為了提升板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量可控性，采用高效液相色譜法，以腺苷和(R，S)-告依春為指標(biāo)成分進(jìn)行定量測定，并對市場上流通的18 家企業(yè)生產(chǎn)的板藍(lán)根顆粒進(jìn)行比較分析，考察各產(chǎn)品中腺苷和(R，S)-告依春的含量。結(jié)果不同企業(yè)生產(chǎn)的板藍(lán)根顆粒中腺苷和(R，S) -告依春的含量差異很大，對板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量控制勢在必行。

3.3 (R，S)-告依春含量測定 有研究[17]表明板藍(lán)根中的(R，S)-告依春具有明顯的抗病毒活性，故(R，S)-告依春的含量可以作為反映板藍(lán)根顆粒質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。鞏偉等[18]采用高效液相色譜法直接測定板藍(lán)根顆粒中(R，S)-告依春的含量。方法中采用 SHIMADZU VP-ODS色譜柱，流動相為甲醇-0.02%磷酸(7∶93)，檢測波長為245 nm，其方法學(xué)考察結(jié)果令人滿意。王寧莉等[19]建立了測定板藍(lán)根飲片與顆粒中(R，S)-告依春含量的高效液相色譜法。此方法易于掌握，可控性好，準(zhǔn)確度高，可作為控制板藍(lán)根飲片和板藍(lán)根顆粒中指標(biāo)成分(R，S)-告依春的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。池絮影等[20]以相對穩(wěn)定且對照品廉價(jià)易得的腺苷為內(nèi)標(biāo)物，建立了一測多評法用于板藍(lán)根顆粒中腺苷、尿苷、鳥苷、(R，S)-告依春等4種成分的同步測定，為板藍(lán)根顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，實(shí)現(xiàn)板藍(lán)根顆粒的多成分質(zhì)量評價(jià)。

3.4 氨基酸含量測定 板藍(lán)根顆粒中氨基酸的質(zhì)量一直采用熒光反應(yīng)和茚三酮鑒別反應(yīng)的方法來控制，沒有定量分析方法，難于有效的控制板藍(lán)根顆粒中氨基酸的質(zhì)量。辛敏通等[21]采用6-氨基喹啉基-N-羥基琥珀酰亞氨基甲酸酯(AQC)進(jìn)行柱前衍生化，超高效液相色譜法測定板藍(lán)根顆粒中精氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、纈氨酸的含量。該方法操作簡單，重復(fù)性好，靈敏度高，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。張瑞[22]采用單波長薄層色譜掃描法測定板藍(lán)根顆粒中亮氨酸的含量。結(jié)果顯示亮氨酸點(diǎn)樣量在0.1～0.9 μg之間與吸收度積分值呈良好的線性關(guān)系，平均回收率好，可作為板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量控制方法。

3.5 有機(jī)酸含量測定 中藥的清熱解毒功效主要集中在其有效成分的抗內(nèi)毒素和抗病原微生物的作用[23]。板藍(lán)根的有機(jī)酸具有很強(qiáng)的抗內(nèi)毒素活性[24]。因此板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量可以通過有機(jī)酸的含量來控制。李培啟[25]采用高效毛細(xì)管電泳法測定板藍(lán)根顆粒中的水楊酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、丁香酸，所用方法簡便快捷，能同時(shí)分離板藍(lán)根顆粒中的4種有機(jī)酸含量。莊會容等[26]采用ICS-90抑制型離子色譜儀和AS11-HC高容量陰離子分離柱，用電導(dǎo)檢測法測定了板藍(lán)根顆粒中的丁二酸、富馬酸和苯甲酸的含量。結(jié)果這三種有機(jī)酸得到了很好的分離效果，該方法操作簡單方便，重現(xiàn)性好。

3.6 多糖含量測定 板藍(lán)根多糖具有一定的抗真菌、抗病毒功效，對特異性和非特異性免疫均有促進(jìn)作用[27]。陳吉業(yè)等[28]采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化板藍(lán)根顆粒中多糖的提取條件，并采用毛細(xì)管區(qū)帶電泳法測定板藍(lán)根多糖的單糖組成及含量，為板藍(lán)根顆粒的質(zhì)量控制研究提供了參考。

3.7 指紋圖譜 目前指紋圖譜技術(shù)在中藥制劑投料、生產(chǎn)工藝監(jiān)控、成品質(zhì)量等各個(gè)環(huán)節(jié)有著廣泛的應(yīng)用。戴平等[29]采用乙腈-水為流動相，建立了板藍(lán)根顆粒的氯仿部位指紋圖譜，共檢測到8個(gè)共有峰，并指認(rèn)了其中一個(gè)峰，可作為板藍(lán)根顆粒指紋圖譜質(zhì)量控制的一種有效方法。鄭岸冰等[30]采用粉末X-射線衍射Fourier指紋圖譜法，通過對3種板藍(lán)根中藥材和9種板藍(lán)根顆粒進(jìn)行分析鑒定，分別獲得它們的對照X-射線衍射Fourier指紋圖譜及特征標(biāo)記峰值。結(jié)果表明，X-射線衍射Fourier指紋圖譜是一種鑒定中藥材和中成藥的便捷方法。

3.8 重金屬測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法是我國藥典收載的一種適用于重金屬檢查的方法，目前主要用于藥材中砷、汞等5種重金屬元素的檢查。李春盈等[31]采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法以全定量的方式測定砷、鎘、汞、鉛的含量，以半定量的方式測定鉻、銅、錳、鉬、鎳、鈀、鉑、釩、鋨、銠、釕、銥等12種重金屬及有害元素的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根顆粒中除砷含量較高外，其余15種元素含量均遠(yuǎn)低于限度值。通過測定板藍(lán)根、制劑中間體及板藍(lán)根顆粒中的砷含量，確定成品中的砷來源于板藍(lán)根藥材。許亞夫等[32]使用微波消解和熱酸溶液直接溶解板藍(lán)根顆粒，運(yùn)用火焰原子吸收光譜法測定這兩種溶液中Fe、Zn、Cu、Mg、Ca和Mn等6 種金屬元素的含量，結(jié)果顯示所測定的板藍(lán)根顆粒中含有豐富的金屬元素，兩種前處理方法測定的結(jié)果相差很小。由此說明板藍(lán)根顆粒中的金屬元素可作為人體元素的重要補(bǔ)充。

4 制備工藝

孫琴等[33]按照《中國藥典》2010年版收載的板藍(lán)根顆粒制備工藝，分別對藥材→水提濃縮→醇沉→干燥這4個(gè)制備環(huán)節(jié)所得樣品進(jìn)行化學(xué)分析，并采用管碟法檢測各樣品的抗菌效價(jià)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根顆粒在 4個(gè)環(huán)節(jié)的制備過程中，成品的化學(xué)指紋圖譜共有峰數(shù)下降了32%，腺苷、尿苷的量也呈遞減趨勢，同時(shí)抗菌效價(jià)也下降了 60%。杜中梅[34]以顆粒一次成型率和顆粒溶化性為指標(biāo)，采用Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根顆粒干法制粒成型工藝，考察投料速度、滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速對上述指標(biāo)的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的干法制粒工藝參數(shù)合理、可行，重復(fù)性較好，模型預(yù)測性強(qiáng)，為今后該產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了參考和技術(shù)支持。板藍(lán)根中多糖含量較高，經(jīng)水提取后吸濕性較強(qiáng)，因此板藍(lán)根顆粒在放置過程中外觀變化比較大。朱曉玉等[35]以板藍(lán)根顆粒的吸濕性、成型性、外觀變化和溶化性為考察指標(biāo)，對板藍(lán)根顆粒輔料的防潮性能進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單一輔料以藥物∶微晶纖維素(1.0∶1.5)的防潮效果最好，能有效降低板藍(lán)根顆粒的吸濕性，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

5 小結(jié)

板藍(lán)根顆粒對流感病毒和抗乙型肝炎病毒有一定的保護(hù)和治療作用；在臨床上對于呼吸道感染、手足口病、流感等疾病的治療有明顯療效；在質(zhì)量控制研究方面，目前《中國藥典》2015年版只收載亮氨酸和精氨酸的薄層鑒別，沒有含量測定項(xiàng)。建議將文獻(xiàn)中報(bào)道該制劑的有效成分的含量測定方法納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，同時(shí)，可對板藍(lán)根顆粒進(jìn)行農(nóng)藥殘留和重金屬測定等方面進(jìn)行更深入地研究，確保該藥臨床使用的安全性；在制備工藝研究方面，目前板藍(lán)根顆粒在滿足純化、成型工藝要求的過程中，藥效可能損失較大，應(yīng)以藥效或效價(jià)作指導(dǎo)，加強(qiáng)其制備工藝的合理性研究。