雷幸幸 杜曉霞,2,3※ 宋魯平,2,3※

【Abstract】 Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease.The drugs currently used to treat AD have limited effects.Transcranial direct current stimulation (tDCS) is one of the non-invasive neuromodulation techniques.It regulates the transmembrane potential of neurons through the release of a weak current (1～2mA) in the scalp,resulting in depolarization and hyperpolarization in order to change the excitability of the cerebral cortex,tDCS has been widely used by clinicians and neuroscientists to treat mental and neurological diseases.Studies have found that tDCS can improve AD cognitive function and behavioral and psychological symptoms through a variety of ways,such as regulating neural plasticity,brain network,and regulating neurotransmitters and nutritional factors.tDCS is safe,portable,economical,easy to operate,and has the potential for home treatment.tDCS is a very promising adjunctive therapy for AD.In order to better understand and popularize this therapeutic method,this article briefly reviews the mechanism of tDCS and its research progress in AD.

【Keywords】 Alzheimer’s disease, transcranial direct current stimulation, cognitive function, behavioral and psychological symptoms

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)，又稱老年癡呆癥，是一種神經變性疾病。隨著人口老齡化的加速，AD嚴重威脅著老年人的健康和生活質量。在我國，60歲以上人群中AD患病率約為1.6%[1]，全世界有0.468億AD患者，預計2030將增加到0.747億人[2,3]。然而，目前臨床上用于治療AD的藥物不能阻止疾病的進程，其作用隨著時間而降低，而且費用昂貴并具有一定的局限性和不良反應[4]。因此，尋找安全有效低成本的替代或輔助治療方法越來越受到醫(yī)學界關注。

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是非侵入性神經調控技術之一，相比于經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)其安全性更好，便攜經濟，容易操作，具有居家治療的潛力。tDCS通過在頭皮釋放微弱的電流(1～2mA)調節(jié)神經細胞跨膜電位，導致去極化和超極化，從而改變大腦皮質的興奮性[5]，因此tDCS已被臨床醫(yī)師和神經科學家用于治療精神和神經疾病。近十年來發(fā)現tDCS可有助于AD的治療[6]，刺激部位包括左側背外側前額葉皮質(left dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)、顳葉以及多個區(qū)域的組合。為了更好地了解和推廣這項治療方法,本文就tDCS的作用原理及在AD方面的研究進展進行簡要綜述。

1.tDCS的特點、作用原理

1.1 tDCS的特點 tDCS是一種在頭皮特定位點施加微弱電流調節(jié)大腦皮質興奮性的非侵入性神經調控技術。tDCS具有興奮性刺激、抑制性刺激和偽刺激3種刺激模式，通常認為陽極刺激能增強刺激部位神經元的興奮性，而陰極刺激相反，偽刺激作為一種對照刺激排除安慰劑效應，其基本刺激指標包括電極大小、刺激強度、刺激時長、電極組合。tDCS利用放置在頭皮的兩個電極板將微弱的直流電導入顱內，電極用鹽水或者自來水浸透的明膠海綿包裹并固定在被試者的頭皮部位，其中一個電極必須放置在刺激目標腦區(qū)對應的頭皮部位，另外一個電極可以放置在頭部(如眶上部)，也可以放置在頸部(如三角肌位置)。直流電的方向從陽極到達陰極，那么在tDCS刺激過程中，靠近陽極部位的腦區(qū)神經細胞出現去極化激活目標腦區(qū)，而靠近陰極部位的腦區(qū)出現超極化抑制目標腦區(qū)，分別在不同部位增加或降低目標腦區(qū)的興奮性[7]。

1.2 tDCS的作用原理 tDCS能調節(jié)神經元活性及腦震蕩活性、神經遞質傳遞、腦血流量，具有突觸和非突觸后作用并能改變腦功能連接模式[8]。tDCS的作用原理包括即刻作用和后續(xù)效應

1.2.1 tDCS的即刻作用：在神經元水平，tDCS的即刻作用機制是通過暫時影響膜極性間接改變神經元興奮性：陽極刺激引起神經元去極化(增加鈉離子和鈣離子通道活性)，而陰極刺激引起神經元超極化(鈉和鈣離子通道活性降低)。該觀點得到以下觀察結果的支持：在刺激之前阻斷鈉通道(使用卡馬西平)和鈣通道(使用氟桂利嗪)降低陽極tDCS的興奮作用，但不影響陰極刺激的作用[9，10]。

1.2.2 tDCS的后續(xù)效應：tDCS后續(xù)效應持續(xù)時間與刺激持續(xù)時間和電流大小有關[11]，有研究證實13分鐘的tDCS的后續(xù)效應能持續(xù)90分鐘[12]。雖然tDCS的即刻作用似乎依賴于膜電位的瞬時變化，但后續(xù)效應是由于突觸微環(huán)境的改變，如突觸強度持續(xù)變化較長的結果[13]。

tDCS導致類似LTP和LTD作用，其持續(xù)時間取決于刺激的持續(xù)時間和強度、大腦皮層中興奮性神經遞質谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma amino butyricacid，GABA)的調節(jié)而延長的作用取決于NMDA受體活性，其中陽極刺激減弱GABA的抑制作用，增強NMDA受體依賴性引起的興奮效應；陰極刺激減少興奮性谷氨酸能神經元，增強抑制作用[14]。LTP和LTD選擇性地修飾行使功能的突觸，使突觸連接增強或減弱，因而能貯存大量信息，被認為是學習和記憶的神經基礎。為了檢測tDCS與皮層神經遞質濃度變化之間的關系，Stagg及其同事[15]分別3次給11名健康成年人的左側初級運動皮層施加1mA的陽極，陰極和假刺激，間隔至少7天，并使用磁共振波譜(MRS)檢查效果。這些MRS結果顯示陽極刺激導致GABA濃度的顯著降低。相比之下，陰極刺激導致谷氨酸水平的顯著降低以及GABA濃度的相關降低。后一個發(fā)現可能最初與預期不符；然而，GABA由谷氨酸合成，因此陰極tDCS使谷氨酸減少會導致GABA的相應降低?？傊?，陽極tDCS的后效應是其至少部分通過減少GABA來實現，而陰極刺激的后效應與谷氨酸能神經傳遞的減少有關。其他研究人員已經表明，除了谷氨酸和GABA本身，NMDA受體在tDCS誘導的后效應的發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。例如，Nitsche和他的同事[9，10]證明谷氨酸拮抗劑右美沙芬(DMO)的給藥阻斷了NMDA谷氨酸受體，消除了陽極和陰極刺激的后效應。

另外，研究發(fā)現tDCS涉及調節(jié)神經遞質多巴胺、乙酰膽堿和血清素[13]。乙酰膽堿對潛在的tDCS誘導的神經元興奮性改變具有不利影響，在一項研究中，通過施用乙酰膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀增加乙酰膽堿水平，消除了陽極tDCS的后效應并降低了陰極tDCS的后效應[16]。相比之下，通過使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑西酞普蘭增加5-羥色胺水平均增強和延長陽極tDCS的興奮性后效應并逆轉陰極tDCS產生的抑制作用[17]。相反，通過其前體L-DOPA增加多巴胺可將陽極tDCS誘導的興奮性轉化為抑制，并延長陰極tDCS誘導的興奮性降低數日[18]。因此，血清素似乎促進興奮性刺激，而多巴胺促進抑制性刺激。然而，神經遞質水平對tDCS效應的影響是復雜的，并且它們似乎不遵循簡單的線性關系。例如，在一項研究多巴胺對陰極后效應影響的研究中，Monte-Silva及其同事[19]發(fā)現，只有中等劑量(0.5mg)的羅匹尼羅(一種D2多巴胺受體激動劑)增加了陰極效應后的抑制作用tDCS，低(高達0.25mg)和高劑量(1.0mg)無明顯改變。需要進一步的調查來闡明神經遞質和神經調節(jié)因子在誘導和維持tDCS行為效應之間的復雜相互作用。

2.tDCS在AD基礎和臨床方面的研究現狀

2.1 tDCS對AD認知功能的作用 AD患者早期主要表現為記憶障礙，尤其是情景記憶。MRI檢查顯示大腦萎縮，其中內側顳葉及內嗅皮質萎縮最嚴重，是AD最早、最敏感的指征[20]。由于顳葉與情景記憶密切相關且對記憶的鞏固起重要作用，DLPFC對記憶編碼、工作記憶及執(zhí)行控制功能起重要作用[21]。因此tDCS刺激區(qū)域多選擇顳葉和DLPFC。

AD的神經生物學機制主要是Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的突觸調節(jié)異常，而tDCS能促進腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因的表達，因而可能緩解Aβ沉積引起的BDNF含量下降[22]。另外，AD的發(fā)病機制可能與多個腦網絡損害有關[23]。一項針對健康人群和輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)人群的陽極tDCS(初級運動皮層,M1)研究[24]中，通過62導腦電圖通道記錄刺激10分鐘后腦電變化，在假刺激期間，MCI患者產生的正確語義詞檢索反應比匹配的健康對照組少，這與雙側前額葉區(qū)域的活動過度有關。陽極tDCS顯著降低了與任務相關的前額葉活動過度，并導致靜息狀態(tài)fMRI期間異常網狀結構的“正?；?，改善MCI的認知功能。該結論得到了2015年另一項研究的支持，Meinzer等[25]進行MCI人群的陽極tDCS(左腹側額下回,1mA,20分鐘)研究，fMRI顯示腦功能連接趨向“正?；?，患者的認知功能得到改善。綜上所述，tDCS可通過調節(jié)腦網絡等機制改善認知功能障礙。

2.1.1 tDCS對AD認知功能影響的基礎研究：AD大鼠中神經軸突萎縮，神經營養(yǎng)因子缺乏，導致突觸可塑性受抑制。在動物研究方面，Yu等[26]使用陽極tDCS 100μA和200μA電刺激時作用于AD大鼠，水迷宮實驗顯示大鼠運動具有更短的潛伏期及更多的交叉路徑，體內NMDA受體表達增強以及神經營養(yǎng)因子BDNF增多。研究表明tDCS可以使AD大鼠中NMDA受體以及BDNF增多，提高AD大鼠的空間學習和記憶功能，其主要的作用機制與調節(jié)突觸可塑性有關。

2.1.2 tDCS對AD認知功能影響的臨床研究：陽極tDCS(DLPFC,1.5mA,15分鐘,0.043mA/cm2)能提高健康老齡人群和遺忘型輕度認知損害老齡患者的現存情景記憶和減緩記憶下降[27]。Ferrucci等[28]報道，陽極tDCS(雙側顳頂葉，1.5mA,15分鐘,0.06mA/cm2)改善AD患者的詞語再認記憶能力，但對視覺注意力的改善沒有效果。Boggio等[29]報道陽極tDCS(左側顳葉/前額葉背外側，2mA,30分鐘,0.06mA/cm2)顯著增強了AD患者視覺再認記憶能力，而且顳葉刺激后的效果強于前額葉。2012年Boggio和Ferrucci[30]的針對tDCS的長期療效研究發(fā)現5天的重復陽極tDCS(雙側顳葉,2mA,30分鐘,0.06mA/cm2)能提高視覺再認記憶能力，并且治療效應持續(xù)至少4周。進一步證實了Boggio[29]之前的研究結論，即陽極tDCS能提高視覺再認記憶能力。Khedr等人[31]對34名AD患者進行了雙盲假刺激實驗(DLPFC,25分鐘,10次)，結果顯示陽極和陰極刺激均顯示認知功能改善和P300潛伏期縮短的變化。以上研究顯示，tDCS可改善AD患者記憶認知功能，并且具有長時效應。然而，其他研究顯示tDCS未顯著改善認知功能[32～34]。這些臨床研究樣本量小，受試者的特征、刺激的條件和結局指標都不一致。因此，需要更多研究來進一步明確tDCS對AD認知功能的影響。

2.2 tDCS聯合認知訓練在AD認知康復中的應用 AD患者晚期仍相對保留部分認知功能并具有一定程度的功能可塑性[35]，因此可通過認知訓練來維持甚至增強患者的殘留功能，但認知訓練的作用有限[36]，且需要幾周或者幾個月才可能浮現[37]。tDCS可以增強突觸可塑性，改善AD認知功能，將兩者結合，可增強認知訓練療效，是臨床上治療AD的新趨勢。

主觀記憶主訴(Subjective memory complaints，SMC)指記憶力下降的自我報告，客觀記憶表現在正常范圍內，是AD的獨立風險因素。一項針對老年SMC患者研究發(fā)現(左外側前額葉皮層，1.5mA，0.043mA/cm2)，在上下文提醒訓練后實施陽極tDCS可改善口頭情節(jié)記憶，并且效應持續(xù)長達30天[38]。研究[39]報道陽極tDCS(額葉，2mA，20分鐘)結合認知訓練與只行認知訓練相比，能更有效地改善MCI患者腦功能連接及學習記憶功能。Cotelli等[32]陽極tDCS(DLPFC，2mA，25分鐘，0.08mA/cm2，10次/2周)和個性化計算機認知訓練相結合，但并未增強面孔-名字聯想記憶訓練的效果，即tDCS對記憶訓練并無輔助作用。一個輕度AD患者(60歲，男性)個案研究[40]發(fā)現陽極tDCS(DLPFC，2mA，20分鐘/天，0.06mA/cm2，10次/2周)聯合認知訓練與單純進行認知訓練相比，認知訓練成績未有明顯改善但認知下降速度減慢，并且使患者的總體認知訓練功能維持近3個月。這與Martin等[41]的研究結論相似，tDCS有增強認知訓練的長期效果。以上研究表明，在認知訓練時予以tDCS效果更佳。

2.3 tDCS對AD精神行為癥狀的作用 淡漠是AD患者最常見的神經精神癥狀，與隨意運動產生有關的前額神經回路的變化相關，隨著病情進展，70%及以上的AD患者會出現淡漠，但目前沒有有效治療方法[42]。淡漠不僅會加重AD患者的認知功能損害和日常生活能力，而且會加重照料者和托管機構的負擔[43]。tDCS可能減輕神經精神疾病的癥狀，促進患者的康復[44]。一項隨機雙盲對照試驗研究顯示[42]，將陽極tDCS(2mA，20分鐘/天，0.06mA/cm2，6次/2周)干預40名中度AD患者的DLPFC區(qū)，在基線、1周、2周及干預結束1周后進行評估，神經精神癥狀量表(neuropsychiatric inventory,NPI)、抑郁癥狀評分均無改善，顯示陽極tDCS對淡漠無效。除淡漠外，AD還會出現抑郁、幻聽、激越和妄想等精神行為癥狀，其中抑郁發(fā)病率為36.7%～47.8%[45]。一項隨機對照研究表明陽極tDCS聯合舍曲林相對于單用舍曲林，抑郁顯著改善[46]。薈萃分析認為，tDCS的效應大小與重復經顱磁刺激和初級保健中抗抑郁藥物治療的療效相當[47]。有研究[48]表明重復經顱磁刺激對AD其他精神行為癥狀的改善作用，tDCS和重復經顱磁刺激同樣作為非侵入性腦刺激，tDCS是否能改善AD其他的精神行為癥狀，未來還需要更多研究。

3.tDCS的安全性及不良反應

tDCS被認為是安全的，有研究應用MRI觀察安全模式下tDCS刺激后30分鐘和1小時大腦的變化，發(fā)現大腦并沒有出現腦組織、血腦屏障破壞及腦組織結構改變等現象[49]。與TMS不同，由于tDCS不會誘發(fā)動作電位，因此不會誘發(fā)與TMS相關的肌肉抽搐，而且不會增加癲癇發(fā)作風險[50]。tDCS的安全性主要與電流密度相關，如電流強度的比值和電極的大小，如果tDCS通過與皮膚接觸產生電化學物質，可能會出現皮膚刺激現象。通過將海綿電極浸泡在15～140mM鹽水溶液中可減少副作用[53]。盡管被試偶爾會報告副作用，如局部刺痛、瘙癢、灼痛、疼痛和頭痛，但通常耐受性良好，副作用通常是輕微的，并在30秒至1分鐘的刺激內消失[51，52]。此外，研究未發(fā)現接受真假刺激的參與者在收縮壓和舒張壓，心率及情緒等生理指標上的差異，進一步表明tDCS的舒適性和安全性[51,54]。因此患者無法辨別真假刺激，可去除安慰劑效應?？偠灾?，這些因素使得tDCS成為一種理想的方法，而且可結合認知訓練來增強治療效果。最后，tDCS設備相對便宜并且便于攜帶，因此理論上AD患者可以自己的家中等多種情況下使用tDCS。

4.展望

以上綜述從tDCS作用原理、tDCS治療AD現狀及臨床應用的安全性方面，初步顯示了tDCS應用于AD患者的前景。tDCS技術可改善AD認知功能和精神行為癥狀，tDCS作為重要的神經調控手段，具有安全性高、操作簡單等優(yōu)勢,低價及易攜帶等特點使得其在治療上更具有競爭力。但目前對tDCS的臨床研究的樣本量較小且較局限，需要結合fMRI等影像學技術進一步明確tDCS的治療的機制，尋找精準的特異性刺激靶點，并在研究中嘗試探索多個腦區(qū)聯合刺激的模式；針對患者具體功能障礙，選擇個性化刺激模式；目前治療AD的康復方法還有高壓氧、電針、經顱磁刺激、深部腦刺激等，如何進行有機結合確定最佳治療方案，仍是未來的研究方向；評估指標的不統一，客觀評估指標的缺乏，如能結合經顱磁刺激、腦電圖、功能性磁共振成像或單光子發(fā)射計算機斷層成像術和正電子發(fā)射斷層成像術等，有助于進一步評估tDCS的效果和作用機制。未來尚需更多研究來探索tDCS干預AD患者的有效刺激模式。

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