劉冰洋綜述，黃潔、鄭哲審校

雖然藥物和器械治療等新近治療方法明顯提高慢性心力衰竭（CHF）患者生存率，但其整體預后仍然較差。歐洲最新的調查數據顯示， CHF患者的全因1年死亡率和住院率分別為7.2%和31.9%[1]；美國的一項調查結果顯示無癥狀或癥狀輕微的CHF患者的1年死亡率為29.6%，較1999年的31.7%略有下降[2]。心肺運動試驗（CPET）是目前臨床對可活動CHF患者的整體功能狀態(tài)和預后進行評估的唯一公認的量化指標，在CHF患者預后評估和治療策略選擇，如心臟移植患者的篩選方面具有指導作用[3]。大量的臨床研究表明CPET的核心參數峰值攝氧量（PVO2）及峰值攝氧量預計值百分比（% pPVO2）等指標預測CHF患者預后的作用優(yōu)于紐約心臟協會（NYHA）心功能分級、左心室射血分數（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等傳統(tǒng)評估方法[4-6]。隨著血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和螺內酯等藥物治療，以及植入型心律轉復除顫器（ICD）和心臟再同步化治療（CRT）等器械治療方法的推廣，既往的PVO2預后評估節(jié)點是否仍然適用，是臨床急需考慮的問題。本文就現代治療方法對PVO2等指標評估CHF患者預后的作用的影響進行綜述，以滿足臨床應用的需要。

1 藥物和器械治療措施對峰值攝氧量評估慢性心力衰竭患者預后作用的影響

PVO2作為衡量CHF患者心肺功能的“金標準”，是死亡等嚴重心血管事件的獨立預測因子，其預后評估作用早在30年前已在臨床得到驗證，且受到國內外學者的廣泛認同。1991年，Mancini等[7]研究發(fā)現 PVO2≥ 14ml/（kg·min）的CHF患者1年及2年的生存率可達到94%和84%；而PVO2＜14 ml/（kg·min）且未接受心臟移植的患者1年及2年的生存率分別為47%和32%。1993年心臟移植受者指南推薦：PVO2≤14ml/（kg·min）的CHF患者可考慮行心臟移植術，PVO2≤10ml/（kg·min）的CHF患者應直接列入心臟移植候選隊伍，PVO2＞14ml/（kg·min）且不存在癥狀性室性心律失常、心肌缺血等合并癥的CHF患者可暫不考慮接受心臟移植。繼而 Osada等[8]研究證實PVO2＞14 ml/（kg·min）、10 ml/（kg·min）＜PVO2≤ 14 ml/（kg·min）和 PVO2≤ 10 ml/（kg·min）的 CHF患者3年生存率分別為（93±2）%， （68±5）% 和（75±9）%，但只有 PVO2＞14 ml/（kg·min）組與 PVO2≤ 14 ml/（kg·min）組患者的生存率差異具有統(tǒng)計學意義。因此PVO2=14 ml/（kg·min）成為既往評估CHF患者不良預后的界值。

1.1 β受體阻滯劑的使用對峰值攝氧量評估慢性心力衰竭患者預后作用的影響

多項研究均證實長期使用β受體阻滯劑可以改善心力衰竭患者生存率（1年生存率由69%提升至92%，3年生存率由48%提升至71%）[9]。Witte等[10]研究證實，β受體阻滯劑治療組的CHF患者的死亡率明顯低于無β受體阻滯劑治療組的患者（17% vs 37%，P=0.005），但無論是否接受β受體阻滯劑治療，隨訪期死亡患者的PVO2值均低于存活者，其 PVO2分別為（17.5±4.0 ） ml/（kg·min）和（20.6±5.7） ml/（kg·min），P=0.0015。因此，在β受體阻滯劑廣泛使用后，PVO2仍是CHF患者預后預測作用最強的CPET參數，但既往的死亡率數據可能不能準確的反應CHF患者的預后情況，PVO2對CHF患者的預后評估節(jié)點需要重新考慮。一項研究顯示對于PVO2相同的患者，使用和不使用β受體阻滯劑患者1年的終點事件發(fā)生率分別為16%和34%（P＜0.001）[11]；Peterson等[9]對540例CHF患者的研究證實，PVO2≥12 ml/（kg·min）且使用β受體阻滯劑的CHF患者1年和3年的無事件生存率均高于接受心臟移植的患者，此類患者不能在心臟移植中得到生存獲益；而PVO2＜14 ml/（kg·min）且未使用β受體阻滯劑的CHF患者的3年生存率低于接受心臟移植的患者，此類患者可在心臟移植中獲益，系列研究成果被應用于2006年及2016年心臟移植患者入選指南：對于不能耐受β受體阻滯劑的患者，以PVO2≤14 ml/（kg·min）為界限用以指導移植入選標準；對于使用一種β受體阻滯劑的患者，以PVO2≤12 ml/（kg·min）為界限用以指導心臟移植入選標準。

1.2 心臟再同步治療的使用對峰值攝氧量評估慢性心力衰竭患者預后作用的影響

CRT治療可以降低有適應證的CHF患者的死亡率，其對PVO2預測不良預后作用的影響也受到廣泛關注。Cleland等[12]研究證實有接受CRT治療適應證的CHF患者接受CRT治療的事件發(fā)生率（39% vs 55%;風險比0.63， 95%CI：0.51～0.77，P＜0.001）和死亡率（20% vs 30%;風險比 0.64，95%CI：0.48～0.85，P＜0.002）均低于內科藥物治療的患者。Kuniyoshi等[13]研究表明CHF患者接受CRT治療初始和3個月后的PVO2分別為（12.9± 2.8）ml/（kg·min） vs （16.5±3.9）ml/（kg·min）， P＜0.05；Arora等[14]研究發(fā)現，接受 CRT治療的CHF患者的基線、6個月、12個月的PVO2值分別為（11.0±2.5）ml/（kg·min）、（12.0±4.1 ）ml/（kg·min）和（12.2±3.5）ml/（kg·min），其中，基線 PVO2較低（PVO2小于預計值的40%）的患者改善尤其明顯；Jaussaud等[15,16]多項研究也證實CRT治療可以改善CHF患者的PVO2絕對值；然而研究結果并非一致，Beshai等[17]提出，CRT可以改善伴有QRS間期延長（≥120 ms）的CHF患者的PVO2值，對QRS間期正常的CHF患者的PVO2沒有明顯影響；COMPANION試驗[18]中有關CHF患者CRT治療的臨床事件發(fā)生率與PVO2絕對值關系的部分顯示，最佳藥物治療（OPT）+ CRT治療組患者組內比較， PVO2在 3 個月 [1.13ml/（kg·min），P＜0.05]和 6個月 [1.26 ml/（kg·min），P＜0.05]是的顯著升高；而最佳藥物治療組未觀察到明顯改善；但二組治療方法的組間比較，PVO2絕對值的改善未達到統(tǒng)計學差異（3個月P=0.51，6個月P=0.08）；進一步探索OPT + CRT組患者中PVO2與臨床事件（死亡時間、死亡或首次住院時間、死亡或首次因CHF住院時間）的關系得出，基線PVO2＜12.5 ml/（kg·min）的患者死亡風險增加3倍，而基線PVO2≥12.5 ml/（kg·min）的患者死亡或首次住院風險比例下降34%，死亡或首次因CHF住院的風險比例下降58%。因此，CRT治療可以改善CHF患者的PVO2絕對值，但現有證據提示CRT治療對PVO2評估CHF患者預后預測無影響，因此在2016年心臟移植入選指南中，建議CRT器械治療不改變既往推薦的PVO2風險評估節(jié)點。

2 峰值攝氧量預計值百分比的應用價值

研究證實在健康人群中，PVO2值隨著年齡的增加而下降；相同條件下，男性的PVO2值高于女性，因此，根據年齡、性別校正的%pPVO2能更準確的反映受試者的心肺功能，進一步研究證實%pPVO2對CHF患者的預后具有預測作用，且不劣于PVO2絕對值，可作為PVO2評估預后的補充。Stelken等[19]通過對181例CHF患者的觀察發(fā)現% pPVO2≤50%的患者1年及2年生存率分別為74%和43%，而% pPVO2＞50%患者的1年及2年生存率分別為98%和90%（P=0.001）。繼而Di Salvo等[20]研究證實%pPVO2≥45%（P=0.01）是CHF患者生存率的獨立預測因素，與總生存率（P=0.02）和無事件生存率（P=0.05）均顯著相關，而 PVO2絕對值與二者無顯著相關性（P=0.44和P=0.93）。隨后，Osada等[8]研究指出，PVO2≤14 ml/（kg·min）的CHF患者在經過合適的內科治療后，56%的患者PVO2較前改善且2年生存率可達到100%；進一步研究發(fā)現 PVO2≤ 14 ml（kg·min）合并 % pPVO2＞50% 的患者 3 年生存率為（91±5）%，與 PVO2＞14 ml/（kg·min）的患者的3年生存率（93±2%）相當,而PVO2≤14 ml/（kg·min）合并% pPVO2≤50%的患者3年生存率最差（61±5）%。因此，心臟移植候選指南推薦，對于女性患者，可以考慮使用PVO2聯合%pPVO2≤50%指導心臟移植入選標準。即當CHF患者PVO2≤14 ml/（kg·min）時，應進一步計算其 %pPVO2；合并%pPVO2≤50%的患者應優(yōu)先考慮心臟移植；Keteyian等[21]研究指出，在CPET測量參數中，% pPVO2和PVO2對成人慢性心力衰竭患者預后的預測作用相似（Waldχ2：141 vs 130）。然而青少年CHF患者是較為特殊的人群，不能用成人的評估方法及節(jié)點評估其預后，Lytrivi等[22]證實% pPVO2＜44%的雙心室循環(huán)的青少年（6～20歲）CHF患者的死亡及惡化風險是%PVO2≥44%的青少年患者的 5 倍（風險比 =5.1；95%CI： 1.9～13.5；P＜0.001），因此 %pPVO2可用于雙心室循環(huán)的青少年CHF的預后評估。

3 峰值攝氧量、峰值攝氧量預計值百分比參與的慢性心力衰竭預后評估模型

3.1 心力衰竭生存評分模型在慢性心力衰竭患者預后評估中的價值

目前已有的多項CHF預后評分模型均包含PVO2或%pPVO2，其中心力衰竭生存評分（HFSS） 的應用最為廣泛。

HFSS是包含PVO2在內的7項常規(guī)檢查指標組成的CHF預后評估模型，隨著β受體阻滯劑、螺內酯、ACEI等藥物和CRT、ICD等器械治療方法的推廣，HFSS 在CHF患者預后的評估中仍具有重要意義。Koelling等[23]證實，對于使用或未使用β受體阻滯劑的CHF患者，HFSS評估2年事件發(fā)生的曲線下面積（AUC）分別為0.78±0.04和0.80±0.03，無顯著性差別。Goda等[24]對接受CRT、CRT-D和ICD的715例CHF患者的HFSS評分和PVO2數據進行了回顧性分析，結果顯示HFSS評分在評估10 ml/（kg·min）＜PVO2≤14 ml/（kg·min）的中?；颊吆?PVO2＞14 ml/（kg·min）的低?；颊叩?1年死亡風險方面較PVO2更有優(yōu)勢， AUC分別為：0.72 vs 0.65，P＜0.001；進一步對患者2年的事件發(fā)生風險進行評估（AUC：0.70 vs 0.62，P＜0.001）也得到類似結論[25]。Weidner等[26]在Goda研究的基礎上對318例CHF患者（其中308例接受β受體阻滯劑治療，274例接受ICD治療）的研究證實HFSS低（≥8.10）、中 （7.20～8.09）、高 （≤7.19）風險組的患者1年無事件生存率分別為70%、57%和37%，與Goda的研究結果類似。Butler等[27]研究證實，約55%的PVO2處于12 ml/（kg·min）至 14 ml/（kg·min） 之間患者的 HFSS 評分處于低危分層，其1年無事件生存率可達88%。因此，2016年心臟移植患者入選指南推薦，在CHF患者PVO2值處于需接受心臟移植干預的界值邊緣時（即 12 ml/（kg·min） ＜PVO2＜14ml/（kg·min），應該使用HFSS進一步評估患者預后情況，以決定是否進行心臟移植。

3.2 MECKI評分在慢性心力衰竭患者預后評估中的價值

Agostoni等[28]對2 716例收縮性CHF患者數據進行觀察，中位隨訪時間為1 041天，最終確定6個與預后相關的獨立因素：血紅蛋白、血鈉、腎功能（腎小球率過濾）、左心室射血分數（UCG獲得）、%pPVO2、二氧化碳通氣斜率（VE/VCO2slope），根據這六項指標建立MECKI評分，使用MECKI評分預測終點事件的AUC值分別為1年內 0.804 （0.754～0.852），2年內0.789 （0.750～0.828）, 3年內0.762 （0.726～0.799），4年內0.760 （0.724～0.796） ；根據評分預測2年內的事件發(fā)生率與觀察的兩年發(fā)生率基本相符（Hosmer Lemeshow檢驗，P=0.36）。近年，Corra等[29]在不同的CHF人群中再次驗證了MECKI評分的預后評估作用。因此，在評估CHF患者心原性死亡和緊急心臟移植風險方面，MECKI評分是一種簡單、可行、容易計算且已經過驗證的預后評估模型。

綜上所述，以上模型均可預測CHF患者的預后，HFSS作為PVO2的補充應用已逐步推廣，MECKI評分的預后評估作用也已得到驗證，但如何選擇最優(yōu)模型，仍需要進一步探索。

4 峰值攝氧量的檢查時機選擇和重復時間

原則上，所有可能耐受運動試驗的CHF患者均應接受CPET檢查，但其最佳時機目前尚無定論。Tabet等[30]對來自兩個心臟康復中心的患者的研究證實完成康復運動（ETP）訓練后的CHF患者的PVO2較前有所改善，且改善后的PVO2對預后的預測價值更優(yōu)（AUC：0.79±0.03 vs 0.64±0.04, P＜0.0001）。

此外，CHF患者CPET測量參數并不是一成不變，對于臨床癥狀穩(wěn)定的患者，應每隔2～4年重復CPET試驗。Lund等[31]對227例CHF患者評估PVO2值后間隔大于60（352±238）天再次評估其PVO2值，發(fā)現從低危分層惡化為中?；蚋呶７謱拥幕颊呱媛实陀诰S持在低危分層不變的患者（P＜0.001），從高?；蛑形７謱痈纳茷榈臀７謱拥幕颊呱媛蕛A向高于維持在高危或中危分層的患者（P＜0.16）。由此可知，連續(xù)監(jiān)測CHF患者PVO2與預后相關，且每次重復檢查都應與既往檢查結果做對比，注重其動態(tài)演變。對于已經列入心臟移植候選名單的患者，建議每隔3～6個月重復CPET檢查評估療效。對于臨床癥狀或實驗室檢查提示病情惡化的患者，應立即重復CPET檢查，重新評估心肺功能。如果CPET參數應用于干預效果的評估，其重復時間應根據相應干預措施的預期起效時間而制定。

5 小結

總之，隨著CHF患者的治療方法的不斷改進，CPET作為評估其預后的唯一量化指標，在精準醫(yī)學時代，需要更多的臨床研究對 PVO2的界值、影響因素、與其他評估方式的聯合應用、在其他疾病中的作用等方面進行進一步的探索，以最大化的發(fā)揮其作用，使更多的患者受益。

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