蘭新志

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，但其死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位，近年來，發(fā)病率且呈上升趨勢[1，2]。由于卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內(nèi)分泌功能較復(fù)雜，早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時往往都已為臨床晚期，患者的5年生存率也由70%～90%降到20%～30%[3]，對婦女生命造成嚴(yán)重威脅。卵巢癌患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)已擴(kuò)散到子宮，雙側(cè)附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官，所以在早期確診對卵巢癌的治療至關(guān)重要。研究表明，CA-125作為是腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分雖然早已被引入臨床腫瘤診斷、但因其特異性不高而被臨床所忽視[4，5]。TSGF是惡性腫瘤及其周邊毛細(xì)血管大量擴(kuò)增并隨著腫瘤的形成和增長逐漸釋放到外周血液中的一類物質(zhì)[6]。早年研究發(fā)現(xiàn)存在人體中，影響惡性腫瘤血管增生，在腫瘤形成早期即明顯升高，因其敏感性高檢測方便，結(jié)果穩(wěn)定。臨床上常常作為廣譜腫瘤標(biāo)志物篩查指標(biāo)[7]。HE4是一種新的腫瘤標(biāo)志物，相關(guān)研究表明其在卵巢癌早期診斷中具有一定的價值[8]。本研究就以上三種腫瘤標(biāo)志物的特性，進(jìn)行聯(lián)合檢測，以期提高卵巢癌診斷的敏感性和特異性，為臨床診療提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州市婦幼保健院2016年10月至2017年5月經(jīng)病理確診的卵巢癌[9]患者58例，年齡52±12歲。其中依據(jù)病理分期I期18例、Ⅱ期20例、Ⅲ期20例、無Ⅳ期病人；46例良性卵巢腫瘤患者，年齡在50±11歲；健康體檢者36例，年齡53±11歲；三組人群年齡上無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），納入統(tǒng)計的疾病組病人都未進(jìn)行手術(shù)及放化療治療，無其他相關(guān)疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 三組實驗人群均在治療前清晨空腹時靜脈采血4ml，疾病患者治療后一周清晨空腹再次采血，所有標(biāo)本均在2h內(nèi)送檢，離心取血清上機(jī)檢測。

1.2.2 儀器與試劑 運用羅氏Combas6000全自動發(fā)光分析儀及配套試劑檢測CA-125。日立H7600-1全自動生化分析儀及配套試劑檢測TSGF。HE4采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測，由上海一研生物科技有限公司提供的試劑檢測。所有檢測均按儀器及試劑說明書規(guī)范操作，質(zhì)控均在控。

1.2.3 陽性判定標(biāo)準(zhǔn) TSGF＞65U/ml，CA-125＞35 U/ml，HE4＞150Pmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。所有數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組病人血清TSGF、HE4和CA-125水平比較 依據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，A與B、C組血清TSGF、HE4和CA-125水平組間有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），B組與C組血清CA-125水平具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而TSGF和HE4水平B組與C組之間差異較小，組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表1。

表1 三組病人血清TSGF、HE4和CA-125水平（x±s）

2.2 TSGF、HE4和CA-125水平與腫瘤病理分期的關(guān)系比較 由表2發(fā)現(xiàn)，卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四組比較，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表 2。

表2 TSGF、HE4和CA-125水平與腫瘤病理分期的關(guān)系比較

2.3 TSGF、HE4和CA-125水平與卵巢癌治療前后的比較 卵巢癌患者經(jīng)手術(shù)治療后，血液中TSGF、HE4和CA-125水平在治療前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表 3。

表3 TSGF、HE4和CA-125水平與卵巢癌治療前后的比較（x±s）

2.4 TSGF、HE4和CA-125單獨及聯(lián)合檢測的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性比較 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，單項檢測時TSGF準(zhǔn)確率最高達(dá)85.55%，HE4的特異性最高88.58%，而CA-125最高，聯(lián)合檢測時靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，結(jié)果見表4。

表4 TSGF、HE4和CA-125單獨及聯(lián)合檢測的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性（%）

3 討論

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，各年齡段均有發(fā)生，臨床癥狀表現(xiàn)不典型，早期很難發(fā)現(xiàn)，早起確診成為臨床一大難題。近幾年，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多血清腫瘤標(biāo)志物在臨床上推廣應(yīng)用，使卵巢癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)及治療。最早應(yīng)用于卵巢癌早期診斷的是CA-l25，臨床研究表明其在卵巢癌和癌前病變中都能檢出，其水平高低與與疾病的嚴(yán)重程度一致[10]，與本研究相符，因其診斷的廣譜性，在一些如月經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等良性病變中同樣出現(xiàn)升高，所以不足以作為診斷早期卵巢癌的特異性標(biāo)志物，臨床上急需敏感度和特異度較高的標(biāo)志物聯(lián)合檢測來提高卵巢癌診斷率。

TSGF是腫瘤形成和增長過程中逐漸釋放到外周血液中，影響腫瘤及其周邊毛細(xì)血管大量擴(kuò)增的物質(zhì)。早年學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)存在人體血液的TSGF，對惡性腫瘤血管增生起重要作用，在腫瘤早期即表現(xiàn)出明顯升高。血清TSGF是一種新的、敏感性和特異性較高的廣譜腫瘤標(biāo)志物[11]。因其檢測方法簡便，結(jié)果穩(wěn)定可靠。臨床上對卵巢癌及良性腫瘤的初篩、診療有重要臨床價值。HE4正常情況下人體表達(dá)非常低，而在卵巢癌患者血清中均高度表達(dá)，有關(guān)報道88%的卵巢癌患者都會出現(xiàn)HE4 升高的現(xiàn)象[12，13]。 與 CA125 相比，HE4 的敏感度更高、特異性更強(qiáng)，尤其在疾病初期無癥狀表現(xiàn)的階段。HE4作為一種新的腫瘤標(biāo)志物越來越來受到臨床關(guān)注，本結(jié)果顯示，卵巢癌診斷時，血清TSGF、HE4和CA-125水平在卵巢癌組與卵巢良性腫瘤組和健康對照組比較均有顯著差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四組比較發(fā)現(xiàn)，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；單個指標(biāo)檢測時靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性很難達(dá)到臨床早期卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合檢測時，不僅提高了卵巢癌臨床診斷率，還能更好判斷腫瘤良惡性以及療效的評估。聯(lián)合檢測時靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，與劉青青等[14]報道 CA125、CA199、CEA 三項聯(lián)合檢測的陽性率達(dá)80.0%相當(dāng)，而在特異性和靈敏度上卻略優(yōu)于CA125、CA199、CEA三項聯(lián)合檢測。與劉群結(jié)[15]報道的 CA125、CEA、HE4檢測比較特異性和準(zhǔn)確性相當(dāng)，靈敏度優(yōu)于后者。TSGF、HE4和CA-125聯(lián)合檢測可避免單一應(yīng)用的陰性結(jié)果造成疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測的漏診，大大增加卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。此外還可以聯(lián)合指標(biāo)計算ROMA指數(shù)（惡性風(fēng)險計算方法），對卵巢癌進(jìn)行風(fēng)險分級[16，17]，為臨床治療提供參考依據(jù)和效果評估，做到術(shù)后疾病監(jiān)測，改善管理。

綜上所述，采用TSGF、HE4和CA-125聯(lián)合檢測更能夠提高卵巢癌早期診斷率，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入的病例有限，分期研究較少，病變部位一側(cè)或雙側(cè)對其有無影響，以及伴盆腔以外種植或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時的差別有無變化均未深入研究，在加上治療方案的不同，TSGF、HE4和CA-125血清水平對疾病后期監(jiān)測還需進(jìn)一步研究。