劉 寧，郭 蕾，通信作者：韓俊莉

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619；3.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012)

糖尿病認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降和記憶損傷，阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)是以記憶缺失逐漸進展為癡呆特征的神經(jīng)退行性疾病。研究表明，糖尿病是認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素之一，與AD關(guān)系密切[1]，甚至稱為3型糖尿病[2]。糖尿病并發(fā)認(rèn)知功能障礙至糖尿病腦病再到AD是疾病發(fā)展不可逆的一個順勢過程，如何在3者病機演變過程中發(fā)現(xiàn)其臨界點，從而切斷其病機發(fā)展或通過有效中藥干預(yù)，從而控制或延緩老年性癡呆的發(fā)生，是需要密切關(guān)注的問題。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

1.1 發(fā)病機制 AD的細胞分子水平表現(xiàn)為腦內(nèi)發(fā)生神經(jīng)元損失，出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。AD的發(fā)生機制，一個是Aβ假說，基于β淀粉樣蛋白(Aβ)異常增加和蛋白斑的形成，另一個是Tau蛋白的超磷酸化修飾以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成。

1.2 糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)病機制 糖尿病的發(fā)生主要是由于胰島功能受損，胰島素對認(rèn)知功能有保護作用，胰島素抵抗(IR)可造成認(rèn)知功能損傷，即糖尿病性認(rèn)知功能障礙[3]。IR可導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，形成NFTs，可競爭抑制胰島素降解酶(IDE)，減少Aβ的降解，增加氧化應(yīng)激，進一步導(dǎo)致Aβ的積累和Tau的過度磷酸化，從而損傷認(rèn)知功能。

1.3 糖尿病腦病發(fā)病機制 糖尿病是AD的危險因素，糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)是由于糖脂異常導(dǎo)致大腦在結(jié)構(gòu)、生理及精神等方面出現(xiàn)一系列病理性改變而致。DE主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退、注意力下降、抽象思維及推理能力下降、視覺功能障礙[4],重者可發(fā)展為癡呆[5],伴發(fā)的神經(jīng)心理學(xué)變化主要是抑郁，心理適應(yīng)能力，情緒控制能力下降[6]。病理機制除細胞內(nèi)高濃度葡萄糖的直接損傷外，氧化壓力及慢性炎癥反應(yīng)也是重要的致病原因[7-8]。

2 中醫(yī)認(rèn)識

2.1 糖尿病的中醫(yī)病機認(rèn)識 糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，糖尿病患者初起多表現(xiàn)為陰虛內(nèi)熱，日久失治，陰損及陽，氣陰兩虛，繼之因虛致實，津血同病，血脈瘀阻，聚濕生痰，痰濁互結(jié)，產(chǎn)生為毒。故痰、瘀、毒在病程的發(fā)展階段相互作用，使病情更加復(fù)雜，3者在糖尿病的發(fā)展過程中具有重要的作用[9]。

2.2 AD的中醫(yī)病機認(rèn)識 AD也稱老年性癡呆，屬于中醫(yī)“善忘”“健忘”“呆病”“癡呆”等范疇，是在衰老的基礎(chǔ)上發(fā)生的。腎虛導(dǎo)致衰老的觀點至今仍是中醫(yī)認(rèn)識人體衰老機制的基本出發(fā)點。虛、瘀、濁、毒是導(dǎo)致衰老和AD的主要病因病機，其病位在腦，病因病機不離虛實兩端，本虛標(biāo)實兼夾多見。脾腎兩虛為其本，瘀、濁、毒為其標(biāo)。瘀血、痰濁、毒邪既是臟氣虛衰的結(jié)果，又是主要的致病因素，虛與瘀、濁、毒相互影響，交互為患，成為AD復(fù)雜的病機[10]。

2.3 DE的中醫(yī)病機認(rèn)識 中醫(yī)對DE的認(rèn)識，傳統(tǒng)觀點以陰虛燥熱、痰瘀阻滯立論，且以陰虛為本，痰瘀為變。而近年來的研究結(jié)果表明，DE的病機遠不止為陰虛燥熱、痰瘀阻滯。王永炎院士提出了“毒損腦絡(luò)”是DE的關(guān)鍵病機，益氣養(yǎng)陰解毒通絡(luò)法是治療DE的根本大法[11]。

3 毒損腦絡(luò)病機演變

王永炎院士提出腦病的病機根本是毒損腦絡(luò)，損傷腦絡(luò)的“毒”多為“內(nèi)生毒邪”。王永炎院士認(rèn)為，內(nèi)生濁毒是因臟腑功能和氣血運行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊積體內(nèi)過多而生成[12]。內(nèi)生濁毒的最大特點就是敗壞形體、耗傷臟腑經(jīng)絡(luò)。臟腑虛衰，則水津輸布、氣血運行失常，生痰生瘀，瘀阻血難行，血瘀痰難化，痰瘀相互膠固化毒為害，敗壞機體[13]。

糖尿病作為慢性消耗性疾病的代表，從發(fā)生至出現(xiàn)臨床表現(xiàn)再至認(rèn)知障礙，需要數(shù)十年的疾病發(fā)展，中醫(yī)有“久病多虛”，因此氣陰兩虛存在于糖尿病發(fā)展的全過程[14]。氣陰兩虛逐步發(fā)展，則可由氣及血致氣虛不能行血，使瘀血內(nèi)停，阻塞腦絡(luò)，發(fā)生腦病。瘀血不祛新血不生，腦絡(luò)失養(yǎng)也可并發(fā)腦??；或瘀血內(nèi)停，敗血內(nèi)蘊化毒，損傷腦絡(luò)更是造成DE復(fù)雜臨床證候的重要病機[11]。DE病機逐漸演變，內(nèi)生毒邪進一步損傷腦髓，腦髓失養(yǎng)，從而腦消髓減，神機失用，最終發(fā)為癡呆。

4 結(jié)語

糖尿病患者患上AD的風(fēng)險相比于健康人更高。在AD中，異常蛋白積聚形成斑塊和纏結(jié)，逐漸損傷大腦并導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知衰退。血糖及其分解產(chǎn)物會通過糖化反應(yīng)破壞細胞中的蛋白質(zhì)。最新研究發(fā)現(xiàn)，在早期AD中，糖化作用會破壞一種名為巨噬細胞游走抑制因子(MIF)的酶，這種酶可在免疫反應(yīng)和胰島素調(diào)節(jié)方面起作用。MIF可參與神經(jīng)膠質(zhì)對異常蛋白質(zhì)積聚的響應(yīng)。同時糖化作用導(dǎo)致的MIF活性抑制或降低可能是疾病進程的“臨界點”。在AD早期，MIF已經(jīng)因血糖水平改變，隨著AD病情的發(fā)展，MIF的糖化作用也在增加。因此提示，是否可以通過實驗室檢查在血液中檢測到類似的變化，以便能在臨界點的時候?qū)ζ湓缭\斷、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。

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