項燦宏，童翾

（清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰外科，北京 102218）

在過去的20年，隨著診斷技術(shù)的進步和外科水平的提高，手術(shù)的效果和生存率已經(jīng)得到了逐步提高[1-2]，但對肝膽外科醫(yī)生而言，肝門部膽管癌的外科治療仍然是最為困難的挑戰(zhàn)之一，且從精準外科的角度看其診斷和治療尚存在一定的不確定性。本文將對有關(guān)肝門部膽管癌外科治療的進展和爭議加以簡要闡述。

1 肝門部膽管癌的定義

盡管“肝門部膽管癌”一詞已經(jīng)廣泛使用，但其確切定義尚存在爭議，這使得對比較不同文獻中的手術(shù)效果和生存率變得困難。臨床上肝門部膽管癌可能包括兩種類型的腫瘤：其中一種是“肝外型”，來自于大的肝門區(qū)膽管；另一種是“肝內(nèi)型”，其生長于肝內(nèi)而累及肝門部。有的學者認為這兩種類型的腫瘤可以都歸為肝門部膽管癌，因為它們有相似的膽管癌的表現(xiàn)和需要相似的手術(shù)方法；但有些中心認為肝內(nèi)型腫瘤可能有不同的生物學行為，所以將肝內(nèi)型肝門部膽管癌排除在外[1]。Klatskin[3]在1965年最早詳細描述了13例肝門部膽管區(qū)腺癌的特征，其中3例患者中3例是直徑5～10 cm巨大的腫瘤，中心位于膽管的匯合部，浸入肝實質(zhì)內(nèi)較深，顯然這3個病例屬于肝內(nèi)型的肝門部膽管癌。有學者[4]比較了切除的肝外型（n=167）和肝內(nèi)型（n=83）肝門部膽管癌。肝內(nèi)型在手術(shù)時分期更晚，5年生存率稍差（20%vs.29%）。但是根據(jù)AJCC分期進行分層后，相同分期的組間的生存率相似，由此認為“肝門部”這一概念是可以成立的，因為彼此間的生物學行為和臨床決策沒有差別。在國內(nèi)，在中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組制定的肝門部膽管癌診斷和治療指南（2013版）中，肝門部膽管癌定義為累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌[5]。目前國內(nèi)外關(guān)于肝門部膽管癌的定義尚不統(tǒng)一，在閱讀文獻和比較手術(shù)效果時需要加以鑒別。

2 肝門部膽管癌的分期

Bismuth-Corlette分型在臨床已得到廣泛使用[6]。盡管經(jīng)常被錯誤理解、但筆者也認為它對肝門部膽管癌而言不是一個分期系統(tǒng)，其最初是作為一個基于解剖學因素的手術(shù)決策的指導，主要反映膽管癌在膽管樹軸向的進展范圍。解剖學的標志點為左右肝管匯合部和雙側(cè)二級分支的匯合部，即累及一側(cè)膽管二級分支為III型，而累及雙側(cè)膽管二級分支為IV型。這一分型對指導手術(shù)方式有意義，但是與生存率沒有相關(guān)性。

AJCC分期已經(jīng)在世界各地得到廣泛使用。就T分期而言，第八版將第七版中的Bismuth-Corlette IV型從T4中剔除，表明Bismuth-Corlette分型對預后的影響無顯著性差異，體現(xiàn)了外科治療水平的提高，膽管癌累及雙側(cè)二級膽管不再是手術(shù)禁忌。在第八版中區(qū)域淋巴結(jié)除肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)外還增加了胰頭后方的淋巴結(jié)，更為重要的是N分期不再以部位區(qū)分而是代之以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，因為有證據(jù)表明，在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的遠近對預后沒有影響，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)不少于4枚的患者生存率明顯低于不多于3枚者。在疾病的綜合分期中，將T分期下調(diào)而N分期上調(diào)，表明外科技術(shù)的進步提高了對局部進展期腫瘤的療效但是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的長期預后仍然不理想，仍需要多學科的參與才能提高治療效果。但是，第八版TNM分期對手術(shù)可切除性的判斷沒有可操作性。

另一個首先在美國使用的MSKCC分期系統(tǒng)目的是選擇合適的患者進行手術(shù)，其基于腫瘤的位置和膽管的受累程度、門靜脈侵犯、肝葉萎縮，未提及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況[7]。盡管這一系統(tǒng)被認為與可切除性及生存率有關(guān)，但是MSKCC分期中可切除的概念與現(xiàn)在的可切除的概念不相符，且這一分型僅僅根據(jù)的是一個單位的數(shù)據(jù)。

近來，Deoliveira等[8]推出了一個有關(guān)于肝門部膽管癌的新的分期系統(tǒng)，以便將現(xiàn)有的病例報告標準化。該分期對膽管癌腫的部位和形態(tài)，門靜脈、肝動脈受累狀況，預留肝臟體積，并存肝實質(zhì)病變，淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移等病例要素給予了全面評估和表述。該分期的登記系統(tǒng)已經(jīng)上線，但是有學者[9]認為該分期仍然有一些缺陷。第一，這個新的系統(tǒng)不是一個分期系統(tǒng)而更僅僅像一個描述性的登記，因為其分期的數(shù)字與腫瘤侵犯的嚴重程度并不相關(guān)。另一個嚴重的問題是對血管侵犯程度的評估。相應(yīng)的分型數(shù)字描述門靜脈和肝動脈的受累情況與體內(nèi)的實際情況不相符。

3 影像學檢查

MDCT現(xiàn)在已經(jīng)成為診斷肝門部膽管癌最重要的工具，其對其對門靜脈受累評估的正確率接近90%，對動脈侵犯的正確率高達90%[10]。MDCT也可以用于肝門部膽管癌的縱向浸潤范圍的判斷，增厚的膽管壁有強化表現(xiàn)時，接近80%的患者可以準確判斷出腫瘤在膽管樹內(nèi)的浸潤范圍[11]。重要的是MDCT應(yīng)該在膽管引流前進行，因為引流管的存在會顯著影響對膽管壁厚度和膽管壁強化的判斷，而這些是對縱軸方向進展程度判斷的關(guān)注點。MRI及MRCP的優(yōu)勢在于可以清晰顯示腫瘤在肝內(nèi)膽管的浸潤范圍，同時在區(qū)分肝門區(qū)病變的性質(zhì)方面具有更高的特異性。MRI的劣勢在于其缺乏對血管侵犯的準確性。另一個MRI的劣勢在于其檢查序列的復雜性，為獲得滿意的圖像需要患者很好地配合[12]。

與此同時，MDCT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測能力尚無法令人滿意，其敏感性只有大約50%[10]。PET對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測能力可能有限，假陽性來自于炎癥；假陰性來自高度的成纖維反應(yīng)，需要進一步研究以澄清PET對檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值[13]。

影像學評估近年來一個主要的進展是三維重建技術(shù)的進步。通過對肝臟、肝內(nèi)脈管結(jié)構(gòu)和病灶進行三維重建，可以客觀、立體、全面地再現(xiàn)肝臟脈管解剖結(jié)構(gòu)、癌腫浸潤范圍、癌腫與重要脈管結(jié)構(gòu)幾何關(guān)系。肝門部膽管癌的術(shù)前評估已經(jīng)進入“肝段”時代，肝門區(qū)門靜脈的變異相對較少，但膽管的匯合和肝動脈的走行變異較多，需要利用三維重建軟件仔細了解它們的走行和空間關(guān)系至肝段水平。作為數(shù)字醫(yī)學的終端，3D打印技術(shù)將數(shù)字精度擴展到實體世界，有助于手術(shù)決策和手術(shù)操作，同時使外科醫(yī)生跳出了“憑空想象”的窘境，將成為實現(xiàn)精準手術(shù)的巨大推力。

4 術(shù)前評估

術(shù)前需要評估：癌腫累及膽管樹的部位和范圍、門靜脈和肝動脈受累狀況、肝實質(zhì)損害嚴重程度、預留肝臟功能性體積、局部淋巴結(jié)和神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移以及遠處轉(zhuǎn)移等因素均能影響肝門部膽管癌的可切除性及手術(shù)方式選擇。在術(shù)前評估肝門部膽管癌可切除性時應(yīng)注意以下幾個要點：⑴ 癌腫病理邊際與近端膽管切離極限點的關(guān)系。一般情況下，段肝管是近端肝管切離的極限點，段肝管切除后其近端肝管是難以重建的。右側(cè)肝切除時，左側(cè)膽管分離的極限點位于門靜脈矢狀部（U點）左緣B2與B3的根部；左側(cè)肝切除時，膽管分離的極限點在門靜脈的右前支、右后支分叉部（P點）附近B6與B7的根部；⑵ 預留肝臟血管結(jié)構(gòu)的完整性。門靜脈切除的肝側(cè)極限點是其三級分支的起始部，而肝動脈切除的肝側(cè)極限點則是其二級分支；⑶ 預留肝臟的功能狀態(tài)。預留肝臟的功能性體積必須不小于患者的必需功能性肝體積，這是安全肝切除的前提條件。持續(xù)重度梗阻性黃疸可導致肝臟功能的損害，但對阻塞性黃疸狀態(tài)下肝臟儲備功能的評估及相應(yīng)的必需功能性肝體積的判斷尚缺乏明確的標準。目前只能采用CT和/或MRI圖像，計算按預定切除方案后剩余的肝臟體積占全肝體積或標準肝體積的百分比，結(jié)合肝臟是否存在基礎(chǔ)病變、膽道梗阻的時程和范圍、血清膽紅素水平、膽道引流后吲哚氰綠（ICG）清除試驗等綜合評價預留肝臟的體積和功能。一般認為對于梗阻性黃疸的病例，預留肝臟的功能性肝體積應(yīng)不小于全肝體積的40%[5]。

5 術(shù)前膽道引流

術(shù)前膽道引流的適應(yīng)證尚存在一定爭議，較為明確的指征包括：伴有黃疸且術(shù)前需要進行抗腫瘤治療；伴有膽管炎；營養(yǎng)不良、肝功能不全或有黃疸升高導致的腎功能不全；預定行門靜脈支栓塞前。術(shù)前膽道引流的方法主要有PTBD及ENBD。PTBD作為一種惡性腫瘤梗阻治療的手段已經(jīng)得到廣泛使用。PTBD早期的嚴重并發(fā)癥之一是血管損傷，這種并發(fā)癥有時導致手術(shù)無法進行；晚期的嚴重并發(fā)癥主要是腫瘤的種植，文獻[14-15]報告的發(fā)生率分別為5.2%和1.7%?？紤]到PTBD潛在的風險，有學者[16]推薦對肝門部膽管癌的患者進行膽道引流時，首選在預留肝葉內(nèi)留置單側(cè)的ENBD，僅僅當內(nèi)鏡引流不可行時才進行PTBD。

放置自膨脹性金屬支架是作為不可切除腫瘤的姑息性治療方法。肝膽外科醫(yī)生強烈建議在有切除可能性的情況下不應(yīng)放置金屬支架，因為這將導致其后的“拯救性”手術(shù)非常困難[17]。

6 選擇性門靜脈支栓塞

選擇性門靜脈支栓塞術(shù)通過增加預留肝臟的體積和避免術(shù)后預留肝臟門靜脈壓力的突然升高，目的在于減少術(shù)后的肝功能不全，許多學者[18-19]已經(jīng)確認其對肝門部膽管癌大范圍肝切除有效性。栓塞的途徑分為經(jīng)回結(jié)腸靜脈插管和經(jīng)皮經(jīng)肝途徑進行，后者又可以分為同側(cè)法和對側(cè)法，一般首選同側(cè)法。末梢側(cè)門靜脈支的栓塞采用混合凝血酶的明膠海綿、PVA顆粒或無水酒精，門靜脈支主干根部的栓塞采用彈簧圈。栓塞后預留肝臟體積可增加10%左右，而利用動態(tài)SPECT99mTcGSA顯像技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)預留肝臟的功能可增加21.4%[20]。

7 手術(shù)治療

根據(jù)肝門部膽管癌在膽管樹及其周圍組織和區(qū)域性淋巴結(jié)和神經(jīng)叢內(nèi)浸潤轉(zhuǎn)移的特點，我們推薦圍肝門切除作為根治肝門部膽管癌的基本內(nèi)容，包括：⑴ 膽管軸向近端距腫瘤邊緣≥5 mm，遠端位于胰頭上緣。同時以膽管為軸心，切除直徑為15 mm范圍內(nèi)的肝實質(zhì)及全尾狀葉；⑵ 廓清區(qū)域淋巴結(jié)及神經(jīng)叢；⑶ 受累血管的切除重建[21]。單獨的圍肝門切除適用于Bismuth-Corlette I、II型的病例，癌腫的侵襲范圍介于P點和U點以內(nèi)；受累血管可以切除重建；肝葉無萎縮；肝內(nèi)無轉(zhuǎn)移。圍肝門切除聯(lián)合肝葉切除適用于Bismuth-Corlette III、IV型的病例。

聯(lián)合門靜脈切除重建在領(lǐng)先的肝膽中心已經(jīng)成為常規(guī)，其臨床價值已經(jīng)得到很多研究的確認[22-23]。

隨著外科技術(shù)的進展，從肝臟移植中得到的經(jīng)驗已經(jīng)促進了肝動脈切除重建的開展。這些進展鼓勵一些激進的肝膽外科醫(yī)生對局部侵犯明顯的腫瘤去嘗試這一困難的切除。但是先前的研究發(fā)現(xiàn)效果欠佳，不推薦對肝門部膽管癌聯(lián)合肝動脈的切除[23-24]。2010年名古屋大學的研究小組報告了聯(lián)合切除重建肝動脈和門靜脈及大范圍肝切除治療肝門部膽管癌的經(jīng)驗（n=50），發(fā)現(xiàn)手術(shù)的病死率為可以接受的2%，5年生存率可以達到30%[25]。盡管聯(lián)合肝動脈切除重建的臨床價值尚屬于爭論，但是這一結(jié)果令人鼓舞，可以選擇性進行這一技術(shù)難度非常大的手術(shù)。

聯(lián)合大范圍肝切除及胰十二指腸切除（HPD）用于下列一些情況：腫瘤廣泛浸潤整個肝外膽管；表層擴展；胰腺十二指腸區(qū)域的大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在大約20年前，HPD的病死率報告為13%～60%[26-27]，現(xiàn)在其病死率已經(jīng)顯著下降至5%[28]，甚至有病死率為0的報告[29]。HPD對治療廣泛浸潤的腫瘤而言是一個重要的手術(shù)方式，否則它是不可根治的。它有望成為繼肝切除、膽管切除和胰腺切除后的針對膽管癌的第4種標準手術(shù)方式。

Mayo小組報告了對不可切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的肝門部膽管癌患者成功進行新輔助化療和肝臟移植的結(jié)果，這種多學科的治療獲得了63%的5年生存率[30]。但有學者[31]認為符合Mayno標準的IV型的患者伴有或不伴有聯(lián)合血管切除（符合Mayo的不可切除的標準）的5年生存率可達60.4%，與這些移植的患者的生存率相似。

8 輔助性治療

對膽管癌的輔助化療的研究較少。Takada等[32]在一個RCT研究中比較了輔助化療（絲裂霉素C聯(lián)合5-FU）與單獨手術(shù)的效果，對象是接受了根治手術(shù)的膽管癌患者，但是沒有取得陽性的結(jié)果。一些RCT 研究認為以gemcitabine為基礎(chǔ)的化療可以使無法切除的和復發(fā)的患者獲益[33-34]。在一個輔助的設(shè)計中，Murakami等[35-36]報告聯(lián)合使用gemcitabine和S-1可以提高膽管癌切除后的生存率，化療和非化療患者的5年生存率分別是57%和24%（P=0.001）。目前對膽管斷端陽性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肝門部膽管癌患者給予輔助性放化療。對無法切除腫瘤的患者，如不適合進行肝臟移植則考慮給予放化療。對局部復發(fā)的患者則考慮予以化療。

9 總 結(jié)

肝門部膽管癌是一種少見的但是非常具有挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，盡管新近發(fā)表的治療結(jié)果令人鼓舞，但考慮到腫瘤治療的復雜性和術(shù)后的高復發(fā)率，需要外科、移植、內(nèi)鏡、放射科、腫瘤和放療團隊的共同努力以達到最好的治療效果。

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