李曉鵬 王伏生* 路曉慶 王千丹

（1 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，山西 太原 030001）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約70%的乳腺癌表達(dá)雌激素或孕激素受體[1]。對于激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療以其高效低毒成為激素敏感性乳腺癌極其重要的治療手段。

1 內(nèi)分泌治療的歷史

英國的Beatson在1896年切除雙側(cè)卵巢成功用于治療晚期乳腺癌，也從此開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療的序幕[2]。經(jīng)過100多年的演變和發(fā)展，目前內(nèi)分泌治療在乳腺癌的眾多治療方式當(dāng)中扮演了非常重要的作用。內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了四個重要的標(biāo)志性階段，手術(shù)切除雙側(cè)卵巢、ER的發(fā)現(xiàn)及指導(dǎo)治療、TAM和AI的研發(fā)及在臨床的應(yīng)用。

2 內(nèi)分泌治療的機(jī)制及目前常用主要藥物

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，對于激素受體陽性型乳腺癌其內(nèi)分泌治療機(jī)制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，從而使癌細(xì)胞的增殖停止于G0/G1期，進(jìn)而達(dá)到防控腫瘤和促其緩解的目的[3]。

2.1 雌激素分泌相關(guān)腺體切除，從切除卵巢再到切除腎上腺甚至腦垂體的切除都因手術(shù)的不可逆性以及給患者帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)和受益有限逐漸被學(xué)者所丟棄，放射治療去勢現(xiàn)在也不推薦使用，目前卵巢手術(shù)去勢在患者接受的情況下仍是內(nèi)分泌治療的可選擇之一。

2.2 他莫昔芬TAM，通過和體內(nèi)的雌激素競爭乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體抑制癌細(xì)胞生長，此外研究發(fā)現(xiàn)TAM還具有抗腫瘤新生血管形成以及提高機(jī)體免疫水平的作用。TAM目前仍是乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的主要藥物。

2.3 第三代芳香化酶抑制劑AI，有甾體類的依西美坦和非甾體類的阿那曲唑及來曲唑。三者對雌激素的抑制強(qiáng)度分別為75%、90%和95%。現(xiàn)有的臨床臨床試驗表明對于絕經(jīng)后乳腺癌患者AI的治療效果要明顯優(yōu)于TAM。

2.4 促黃體激素釋放激素受體拮抗劑LH-RHa，通過競爭結(jié)合垂體LHRH的受體，反饋性抑制LH和FSH，進(jìn)而抑制卵巢雌激素的分泌。目前臨床應(yīng)用相對成熟的代表藥物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，因為其不良反應(yīng)小、可逆性等更容易被患者所接受。

3 新輔助內(nèi)分泌治療

新輔助內(nèi)分泌治療最初應(yīng)用于不適合手術(shù)和化療，機(jī)體狀況差的老年患者，或為可手術(shù)的乳腺癌患者獲得保乳手術(shù)的機(jī)會[4-5]。目的與新輔助化療相同，都是為了降低臨床分期，提高病理學(xué)完全緩解，從而提高臨床治愈率；對于激素受體陽性乳腺癌患者目前的新輔助治療的應(yīng)用使得的年病死率下降至31%[6]，近年來新輔助治療已經(jīng)成為在行局部治療前的研究熱點(diǎn)。以往的大型臨床試驗入組的主要是絕經(jīng)后患者，對于絕經(jīng)前的尚在探索階段，因此我們認(rèn)為對于絕經(jīng)前患者新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)該慎重選擇。但也有少部分用于絕經(jīng)前患者，如goserelin+AI[7]。然而Barbie等的研究指出對于激素敏感性乳腺癌的新輔助治療對絕經(jīng)前與絕經(jīng)后的患者治療反應(yīng)相似[8]。TAM和第三代AI是新輔助內(nèi)分泌治療的主要藥物，PO24和IMPACT倆個試驗證實(shí)了激素受體表達(dá)水平相關(guān)與新輔助內(nèi)分泌治療的有效率相關(guān)，結(jié)果同時表明AI在治療有效率和獲得保乳機(jī)會方面優(yōu)于TAM；ACOSOGZ1031試驗對第三代AI非甾體類藥阿那曲唑和來曲唑以及甾體類依西美坦的療效差異做了對比并未發(fā)現(xiàn)三者之前有明顯區(qū)別。有研究[9]表明AI治療4個月的療效都差于6個月、8個月或12個月。2015年圣加侖會議指出新輔助內(nèi)分泌治療是根據(jù)療效評價、不良反應(yīng)及并發(fā)癥綜合評估的個體化治療。大多數(shù)專家建議持續(xù)治療4～8個月或至治療反應(yīng)最大化。

4 輔助內(nèi)分泌治療

乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療從ER發(fā)現(xiàn)開始就一直在不停的研究和探索階段，新藥物的研發(fā)和大型臨床試驗的數(shù)據(jù)不斷更新使得傳統(tǒng)經(jīng)典的藥物一再受到挑戰(zhàn)。研究顯示約2/3雌激素受體陽性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)發(fā)生在接TAM5年治療后，且絕經(jīng)后患者無復(fù)發(fā)生存率更高。輔助內(nèi)分泌治療的目的是降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率。激素受體陽性的乳腺癌患者都是輔助內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證，有研究證實(shí)化療與內(nèi)分泌治療同期進(jìn)行能降低內(nèi)分泌治療療效，所以目前指南推薦內(nèi)分泌治療開始于末次化療之后，但可以與靶向治療和放療同期進(jìn)行。在行輔助內(nèi)分泌治療時需要考慮倆方面的因素，腫瘤方面的復(fù)發(fā)風(fēng)險，另一個就是患者的年齡及對治療比如化療的反應(yīng)性。內(nèi)分泌的治療就是通過改變體內(nèi)雌激素水平的變化而達(dá)到治療目的，而對于女性患者絕經(jīng)前后體內(nèi)雌激素的來源不同，所以方案的選擇絕經(jīng)前后有所差異。4.1 2016年乳腺癌NCCN1版指南指出指出對于絕經(jīng)前患者目前推薦的有3種方案，TAM、TAM+OFS和AI+OFS。同時指出對于絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療5年TAM聯(lián)合或不聯(lián)合OFS由2B級升為1級證據(jù)[10]。若之后仍未絕經(jīng)可觀察或考慮繼續(xù)使用TAM延長至10年；對于5年TAM后已經(jīng)處于絕經(jīng)的患者可改用5年AI或者額外再用5年TAM。2015年的St.Gallen共識指出基于TEXT和SOFT聯(lián)合實(shí)驗結(jié)果，TAM聯(lián)合OFS是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，對于高風(fēng)險復(fù)發(fā)患者可以使用OFS聯(lián)合AI[11]。2015的ESMO指南推薦輔助化療后接受5～10年的TAM是絕經(jīng)前乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，并可同時聯(lián)用OFS(2A類)，建議OFS使用時間為2～5年[12]。

4.2 絕經(jīng)后患者年齡大，相比年輕患者免疫力更低，對手術(shù)和放化療耐受程度差或不耐受，內(nèi)分泌治療顯得尤為重要。2015年中國抗癌協(xié)會乳腺癌真摯指南指出對于絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療首選AI，AI可以從一開始就用5年，也可以在TAM應(yīng)用2～3年后轉(zhuǎn)為AI至滿5年，或直接改AI滿5年；還可以在TAM滿5年后轉(zhuǎn)為AI繼續(xù)5年；如若開始接受AI可以在2～3年后轉(zhuǎn)為TAM滿5年，不同類型的AI都可以選擇。

5 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位生存期為2～3年[13]。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的目的是改善患者的生活質(zhì)量和延長患者的生存時間。而接受內(nèi)分泌治療的前提必須首先得明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后新發(fā)病灶的受體轉(zhuǎn)化問題。解放軍307醫(yī)院乳腺內(nèi)科曾分析比較了432例乳腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)，結(jié)果表明ER、PR、HER-2受體免疫組織化學(xué)檢測的轉(zhuǎn)化率分別為30%、38.7%和8.1%，ER陰轉(zhuǎn)陽占10.6%，陽轉(zhuǎn)陰19.4；而PR陰轉(zhuǎn)陽9.3%，陽轉(zhuǎn)陰29.4%[14]。因此對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者受體狀態(tài)的重新檢測十分重要，只有先確定了轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)才能更準(zhǔn)確的指導(dǎo)下一步的治療。

5.1 對于絕經(jīng)后的受體陽性乳腺癌復(fù)發(fā)患者既往接受過抗雌激素治療且距抗激素治療1年以內(nèi)，有證據(jù)支持AI是針對復(fù)發(fā)的首選一線治療；對從未接受過抗雌激素治療或距既往抗雌激素治療1年以上的絕經(jīng)后患者，AI似乎也優(yōu)于TAM[15]。

5.2 對于絕經(jīng)前激素受體陽性的復(fù)發(fā)患者距既往抗雌激素1年以內(nèi)可以考慮卵巢抑制或卵巢去勢聯(lián)合內(nèi)分泌藥物；對于未接受過抗雌激素治療的患者，初始治療為單用抗雌激素藥物或聯(lián)合卵巢抑制；或者進(jìn)行去勢后與絕經(jīng)后患者一樣的內(nèi)分泌治療[15]。

6 問題與展望

乳腺癌的內(nèi)分泌治療的前提是激素受體陽性，然而在臨床上應(yīng)用ER、PR指導(dǎo)臨床實(shí)踐的過程中，ER、PR受體檢測不準(zhǔn)確率高達(dá)20%[14]。免疫組化和RT-PCR技術(shù)檢測ER、PR分別存在9%和12%的不一致[16]；對于絕經(jīng)前后乳腺癌患者的治療又存在差異，因此絕經(jīng)的界定標(biāo)準(zhǔn)也是一個值得討論的問題；另外第三代AI的毒性評價及臨床的依存性也一直在探索當(dāng)中；在乳腺癌的內(nèi)分泌治療當(dāng)中約30%的激素受體陽性患者存在原發(fā)耐藥[17]，并且初始內(nèi)分泌治療有效的患者在接受一段時間的治療之后幾乎都會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。因此在乳腺癌的內(nèi)分泌治療中，無論新輔助，輔助還是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)分泌治療我們要清晰的認(rèn)識到還存在諸多問題需要探討和研究，在臨床工作中一定要權(quán)衡不同治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)，給患者謀求利益最大化。

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