李雪靜，陳 楠

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，北京 100053)

脊髓損傷(spinal cord injury， SCI)后，除感覺運動功能障礙外，神經(jīng)性疼痛(neuropathic pain, NP)也是嚴重影響患者生活質(zhì)量的主要因素，其發(fā)病機理尚不清楚，目前缺乏有效治療方法。SCI后NP發(fā)生率高達59%[1]，多數(shù)患者疼痛程度劇烈，且逐漸加重，疼痛及隨之而來的不良情緒反應(yīng)和認知功能障礙對患者的影響在某種程度上超過了SCI本身[2]。隨著MR技術(shù)的發(fā)展，SCI后大腦結(jié)構(gòu)和功能改變對NP的發(fā)生及程度等方面的影響逐漸被認識，不僅有利于從宏觀上揭示NP的病理機制，且為治療提供了新的思路。

1 病理機制

大腦內(nèi)存在2條平行傳導(dǎo)通路，分別傳遞疼痛的感覺和情緒信息，其中一條由脊髓背角廣動力范圍神經(jīng)元發(fā)出，經(jīng)丘腦外側(cè)核群投射到軀體感覺皮層，傳導(dǎo)傷害性刺激的感覺信息，為外側(cè)痛覺系統(tǒng)；另一條由脊髓背角淺層痛覺特異性神經(jīng)元發(fā)出，經(jīng)丘腦中線核群及板內(nèi)核群投射到前扣帶回和島葉，傳遞傷害性刺激的情緒成分，為內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)。SCI后，周圍感受器的敏感性增加、神經(jīng)炎癥[3]、脊髓背角神經(jīng)元的異常興奮[4]、中間神經(jīng)元和長軸突的傳導(dǎo)通路改變[5]及膠質(zhì)細胞異常激活[6]等均可導(dǎo)致內(nèi)、外側(cè)痛覺傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，整個神經(jīng)軸及相關(guān)的外周和中樞敏感性增加，在此過程中，不良性神經(jīng)重塑導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝發(fā)生改變，引起NP[7]。

2 大腦結(jié)構(gòu)改變

2.1大腦皮層的變化 SCI后，周圍感受器的敏感性增加、神經(jīng)炎癥等導(dǎo)致大腦皮層神經(jīng)元凋亡，細胞數(shù)量減少；處于休眠狀態(tài)的軸突被激活，軸突出芽及新的側(cè)向連接生長[8]等導(dǎo)致大腦皮層體積減少或增加。大腦皮層體積變化一方面有利于患者感覺運動功能恢復(fù)；另一方面將導(dǎo)致病理性損害，如NP、幻肢痛等[9]。

調(diào)控NP的腦功能區(qū)域主要是初級軀體感覺皮層(S1)[10-11]。S1區(qū)灰質(zhì)體積縮小是造成NP的主要原因。Mole等[10]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者的右側(cè)大腦半球S1區(qū)旁中央小葉灰質(zhì)體積縮小，認為旁中央小葉灰質(zhì)體積縮小誘發(fā)疼痛，體積增加則可能阻滯疼痛發(fā)展。其可能機制為：SCI后，傳入和傳出信息喪失導(dǎo)致S1區(qū)旁中央小葉灰質(zhì)體積縮小，這種不良性重塑觸發(fā)疼痛，且S1區(qū)灰質(zhì)體積變化與疼痛程度呈負相關(guān)[10]，因此推測SCI后S1區(qū)灰質(zhì)體積縮小是導(dǎo)致NP的原因之一。也有學(xué)者[12-13]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者S1區(qū)灰質(zhì)體積并無變化，而與疼痛調(diào)控相關(guān)的其他大腦皮層體積減小，如前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)、前島葉、背外側(cè)前額葉皮層等腦區(qū)體積及代謝程度減低。ACC和島葉通過調(diào)節(jié)情感及認知過程，共同參與痛覺的處理，灰質(zhì)體積縮小可能與疼痛的出現(xiàn)及疼痛癥狀維持有關(guān)。島葉前部通過與前額葉皮層、ACC及杏仁核之間的受體連接，參與疼痛的認知和情感調(diào)節(jié)，整合傳入的痛覺信息與有關(guān)工作記憶及注意力信息。背外側(cè)前額葉皮層主要參與疼痛的認知及情感調(diào)節(jié)，在疼痛的上行或者下行傳導(dǎo)通路中均發(fā)揮重要作用，這些部位的灰質(zhì)體積縮小導(dǎo)致對疼痛的調(diào)控作用降低，繼而誘發(fā)疼痛。

研究[10-11,14]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者部分大腦皮層及核團體積增加，這既可能是疼痛的誘因，也可能是一種潛在保護機制：例如患者ACC灰質(zhì)體積增加，由于ACC與初級運動皮層(M1)之間的解剖連接及在編碼疼痛過程中的相互作用，導(dǎo)致M1區(qū)的灰質(zhì)體積也增加，而后者與疼痛強度呈正相關(guān)[11]，這種體積增加與持續(xù)疼痛狀態(tài)阻止傳入神經(jīng)阻滯相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。杏仁核體積增加也與NP的出現(xiàn)有關(guān)[14]，杏仁核通過影響經(jīng)腦干、前額葉中部、丘腦的傳出纖維參與調(diào)節(jié)疼痛處理過程中的情感成分，既可抑制又可易化疼痛，疼痛導(dǎo)致杏仁核細胞增生，進而引起體積增大，故S1區(qū)之外的灰質(zhì)體積增加可能是NP出現(xiàn)的潛在誘因。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者視覺皮層體積無變化，在SCI后不伴有NP患者中卻有視覺皮層灰質(zhì)體積增加，而鄰近白質(zhì)體積縮小，提示灰質(zhì)體積增加可能阻止NP發(fā)生，視覺皮層灰質(zhì)體積增加可能是一種潛在保護機制。

SCI后，與NP相關(guān)的腦灰質(zhì)改變不僅局限于大腦皮層和灰質(zhì)核團。丘腦是感覺信息(嗅覺除外)的傳導(dǎo)接替站，其結(jié)構(gòu)變化也在NP發(fā)生中具有重要作用[11,15-16]。SCI后，傳入神經(jīng)阻滯導(dǎo)致丘腦代謝[9,17]和血流量減低[18]，進而使丘腦體積縮小[11,16]，隨之而來的丘腦網(wǎng)狀核功能變化引起丘腦抑制功能減弱[18]，導(dǎo)致丘腦傳入到疼痛處理皮層的信號增加，可能是NP的病理生理機制。

SCI后，除S1區(qū)和丘腦結(jié)構(gòu)的變化引起NP外，參與疼痛處理調(diào)解及情感認知的腦功能區(qū)也具有一定作用。未來需要進一步探討不同腦區(qū)在SCI后對NP出現(xiàn)、放大及調(diào)節(jié)之間的相互作用。

2.2大腦白質(zhì)的變化 SCI后，除大腦灰質(zhì)體積改變外，腦白質(zhì)改變也在NP發(fā)生中起到一定作用。DTI是目前常用的觀察白質(zhì)變化的方法之一[19-20]。大部分SCI患者脊髓與腦之間的傳導(dǎo)通路并未完全中斷[21-22]，部分感覺通路的保留會誘發(fā)NP及幻肢痛。研究[22-23]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者脊髓丘腦束或丘腦皮質(zhì)束通路的部分區(qū)域，如內(nèi)囊前后肢、大腦腳、放射冠等處的平均彌散率(mean diffusivity， MD)減低。MD值的變化與小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)。SCI后感覺傳導(dǎo)通路及損傷部位膠質(zhì)細胞激活，使神經(jīng)元過度興奮，進而誘發(fā)疼痛。因此，抑制膠質(zhì)細胞活性可能對NP有治療作用。此外，研究[10]報道，SCI后NP患者中，左側(cè)次級感覺皮層(S2)及右側(cè)放射冠后方的皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)體積發(fā)生改變，且深入到S2區(qū)的皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)體積變化與疼痛程度呈正相關(guān)；疼痛引起白質(zhì)體積的改變可能與病變嚴重程度及運動能力減低有關(guān)，故可將錐體束萎縮作為SCI后疼痛的生物標記物。但也有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者白質(zhì)MD值及FA值無改變，而后頂葉皮層、背外側(cè)前額葉皮層、島葉、框額皮層及前運動皮層等區(qū)域MD值增加，杏仁核、丘腦腹后外側(cè)核(ventroposterior lateral thalamus， VPL)等區(qū)域MD值減小，且背外側(cè)前額葉皮層、后頂葉皮層、前島葉及前運動皮層MD值增加與疼痛程度呈正相關(guān)，丘腦及杏仁核MD值減小與疼痛程度呈負相關(guān)，故認為SCI后疼痛發(fā)生與白質(zhì)體積改變并無相關(guān)，僅可能由于相鄰區(qū)域灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，向鄰近白質(zhì)蔓延，而白質(zhì)體積并無實質(zhì)性變化，即觸發(fā)NP者為皮層結(jié)構(gòu)改變，而非皮層下區(qū)域變化。另有學(xué)者[11]提出SCI后白質(zhì)體積變化可能由創(chuàng)傷引起的傳入阻滯所致，而非疼痛所致?？傊?，目前腦白質(zhì)改變與疼痛相關(guān)聯(lián)系尚不清楚。

3 大腦功能改變

SCI后NP發(fā)生除與腦結(jié)構(gòu)改變相關(guān)，腦功能區(qū)異常激活及網(wǎng)絡(luò)連接變化也起著重要作用。目前主要采用任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI的方法研究SCI后NP與腦功能活動和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接變化的關(guān)系。

有學(xué)者[24-25]應(yīng)用毛刷刺激SCI患者手指進行感覺任務(wù)態(tài)fMRI研究，發(fā)現(xiàn)SCI后疼痛的發(fā)生與皮層功能保留有關(guān)：用毛刷刺激SCI患者及正常人小指，S1區(qū)位移(與特定解剖部位的差異)越大，疼痛程度越劇烈，故推測S1區(qū)的顯著激活可能觸發(fā)NP。SCI后這種不良代償性重塑可能與疼痛程度增加有關(guān)，因此逆轉(zhuǎn)感覺皮層的重塑可能對SCI后NP有潛在治療價值。但也有研究[26]發(fā)現(xiàn)S1區(qū)位移大小與NP出現(xiàn)及程度無明顯相關(guān)。這種結(jié)果差異可能與刺激部位及樣本量不同有關(guān)。一項運動手腕任務(wù)態(tài)fMRI研究[26]發(fā)現(xiàn)SCI后無疼痛癥狀患者M1區(qū)峰值激活區(qū)移動程度大于正常對照組，即M1區(qū)位移與疼痛程度呈負相關(guān)，且這種聯(lián)系與損傷平面及程度無關(guān)，從而提出適應(yīng)性重塑的理念，即傳入神經(jīng)阻滯后NP出現(xiàn)使得M1區(qū)功能得以保留，而皮層重塑可阻滯NP發(fā)展，針對M1區(qū)的重復(fù)經(jīng)顱電刺激可有效緩解疼痛。針對M1區(qū)的神經(jīng)調(diào)節(jié)，使峰值激活區(qū)移動至M1區(qū)發(fā)生傳入阻滯的區(qū)域，可能成為SCI后NP的一種潛在治療方式。

任務(wù)態(tài)fMRI主要用于刺激相關(guān)的腦活動研究，但目前仍不能完全揭示SCI后腦功能改變與疼痛的關(guān)系，疼痛發(fā)生可能涉及多個腦區(qū)及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)連接。

Seminowicz等[27]采用靜息態(tài)fMRI對SCI動物模型進行縱向觀察，傷后7天，大鼠VPL與S1區(qū)之間功能連接減低，S1區(qū)與其他傷害性刺激處理有關(guān)腦區(qū)的功能連接增強，如島葉、ACC、壓后皮層(retrosplenial cortex, RSC)等；損傷后7天和14天，VPL與對側(cè)丘腦的功能連接增強，丘腦之間及與其他腦區(qū)皮層(特別是S1和RSC)之間功能連接增加的時間模式與SCI后損傷平面以下出現(xiàn)痛覺過敏的時間模式具有明顯相似性，由此認為SCI后疼痛可能是丘腦與其他腦區(qū)功能連接缺失所致。有關(guān)丘腦的代謝研究[17-18]進一步證實了丘腦結(jié)構(gòu)及功能改變在疼痛中的作用。目前SCI后NP的腦網(wǎng)絡(luò)連接研究較少。

4 腦代謝改變

SCI后腦代謝改變在NP中發(fā)揮著重要作用。利用MRS可檢測SCI后NP患者大腦代謝情況，進一步揭示疼痛機制。目前研究[17-18]發(fā)現(xiàn)SCI后NP患者丘腦和扣帶回的代謝發(fā)生明顯變化，即NAA、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate， GABA)含量減低，肌醇(inositol， Ins)、Cr及Cho含量增加，其含量改變與疼痛程度有關(guān)，即NAA/Ins、谷氨酰胺(glutamine，Glu)/Ins比值越低，疼痛程度越劇烈，提示神經(jīng)元功能紊亂、膠質(zhì)細胞增生及膠質(zhì)細胞激活可能是NP的潛在機制，NAA/Ins、Glu/Ins可作為觀察代謝變化及預(yù)測SCI患者疼痛治療有效性的可靠指標[9,17]。同時，研究[18]還發(fā)現(xiàn)GABA的聚集與功能連接改變有關(guān)，丘腦GABA含量與丘腦皮質(zhì)束的連接呈負相關(guān)，即丘腦GABA丟失越多，VPL與其他腦區(qū)，如S1、S2、島葉等的連接越密切。目前有關(guān)SCI后代謝與腦結(jié)構(gòu)和功能變化是否存在相關(guān)性的報道較少。

綜上所述，SCI后NP患者大腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝會發(fā)生一系列變化，這些變化可能是導(dǎo)致NP的主要因素，這對初步了解NP的病理機制、早期預(yù)警、制定新的治療方案及預(yù)后評估將發(fā)揮重要作用。但目前多為單一結(jié)構(gòu)、功能或代謝研究，所涉及腦區(qū)變化和作用分歧較大，不能完全揭示其復(fù)雜機制。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，未來采用多模態(tài)MRI方法進一步觀察全腦結(jié)構(gòu)、功能連接及代謝改變在SCI后NP調(diào)控中的作用及其相互聯(lián)系，將有望揭示其確切發(fā)生機制。