晏建國 郭瑛 朱文鳳 羅萍 胡飛 李金鳳 歐陽賢鳳

【摘 要】目的：比較阿司匹林（ASA）和低分子量肝素（LMWH）在來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的療效和安全性。方法：通過計算機進行系統(tǒng)文獻檢索，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價法，納入來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機對照試驗（RCT）和觀察性隊列研究進行回顧性分析。結(jié)果：共納入了9項研究，1298例使用ASA或低分子肝素預(yù)防來那度胺治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）或復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤（RRMM）靜脈血栓形成。患者的TE風險更高匯總數(shù)據(jù)研究表明，ASA預(yù)防來那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4]，尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] 。在以來那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]，而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）；在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]，而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。結(jié)論：對于以來那度胺為基礎(chǔ)的治療多發(fā)性骨髓瘤患者，目前最常用的血栓預(yù)防方案是ASA。在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓栓塞，RD方案的VTE發(fā)生率明顯高于Rd方案，單純以來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率明顯高于單純MPR方案。因此，ASA可能不適于RD方案靜脈血栓栓塞預(yù)防，但可能是MPR方案一個安全的選擇。在未來的研究中，需要更多的研究比較ASA與LMWH的療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】來那度胺；骨髓瘤；靜脈血栓；預(yù)防

ABSTRACT： OBJECTIVE： To compare the efficacy and safety of aspirin （ASA） and low molecular weight heparin （LMWH） in the prevention of venous thromboembolism （VTE） in patients with multiple myeloma （MM） treated with lenalidomide.METHODS： A systematic literature search was performed by computer， and a randomized controlled trial （RCT） and an observational cohort study of lenalidomide in the treatment of multiple myeloma were retrospectively analyzed using the Cochrane Collaboration Systematic Review.RESULTS： A total of 9 studies were included， with 1298 patients using ASA or low molecular weight heparin to prevent lenalidomide in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma （NDMM） or relapsed/refractory myeloma （RRMM） venous thrombosis. Patients with higher risk of TE. Summary data studies showed that ASA prevented lenalidomide from treating NDMM with a total VTE rate of 10.6% [95% CI： 8.7-12.4]. ASA has not been found to prevent lenalidomide treatment of RRMM studies. Low molecular weight heparin prevented lenalidomide in patients with NDMM and RRMM. The overall VTE rate was 1.4% [95% CI： 0.48 - 4.09]. In nalamide-based NDMM， ASA was used to prevent venous thrombosis. The incidence of VTE in RD regimen was 18.9% [95% CI： 14.9-23.0]， while the incidence of VTE in Rd was 10.3% [95% CI ：6.6-14.0]， the two were significant （P<0.0001）； in NDMM， ASA was used to prevent venous thrombosis， and the incidence of VTE in lenalidomide combined with dexamethasone （RD + Rd） was 20.2% [ 95% CI： 16.5-24.0]， and the incidence of VTE in the simple MPR regimen was 4.2% [95% CI： 2.3 - 6.0]， which was significant （P < 0.0001）.Conclusion： The most commonly used thromboprophylaxis regimen for lenalidomide-based treatment of multiple myeloma is ASA. In NDMM， the use of ASA to prevent venous thromboembolism， the incidence of VTE in RD regimen was significantly higher than that in Rd regimen. The incidence of VTE in lenalidomide combined with dexamethasone （RD + Rd） was significantly higher than that in simple MPR regimen. Therefore， ASA may not be suitable for RD regimen venous thromboembolism， but may be a safe option for MPR regimens. In future studies， more research is needed to compare the efficacy and safety of ASA with LMWH.

Key words： lenalidomide； myeloma； venous thromboembolism； prevention.

【中圖分類號】R733.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）19-0-01

靜脈血栓栓塞是癌癥患者死亡的第常見原因之一。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）靜脈血栓栓塞發(fā)生風險最高，尤其是接受免疫調(diào)節(jié)藥物（MM）治療時，其靜脈血栓栓塞發(fā)生率明顯增加，各國臨床指南均建議進行靜脈血栓栓塞預(yù)防。然而，已有的幾種不同的靜脈血栓栓塞預(yù)防策略存在爭議，目前尚未建立最佳有效的預(yù)防策略。因此，本文比較阿司匹林（ASA）和低分子量肝素（LMWH）在來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)源和搜索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMBASE、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（C N K I）檢索相關(guān)文獻，并輔以引文檢索和手工檢索，獲取基本數(shù)據(jù)。無語言或出版類型限制。

1.2 納入標準

通過閱讀摘要回顧所有相關(guān)文獻充分確保滿足以下標準：（1）來那段治療多發(fā)性骨髓瘤患者的隨機對照試驗（RCT）和觀察性隊列研究（前瞻性或回顧性研究）；（2）使用ASA（任何劑量）或低分子肝素（達肝素，亭扎肝素，依諾肝素）預(yù)防靜脈血栓栓塞；（3）一個或多個原發(fā)或繼發(fā)的結(jié)果報告，排除I期、II期臨床研究或者重復(fù)數(shù)據(jù)報告。

1.3 結(jié)果指標

主要結(jié)局指標：在使用ASA或LMWH預(yù)防情況下，所有靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率，包括深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）。次要結(jié)局指標：血栓預(yù)防策略引起的所有出血、大出血發(fā)生率和所有死亡病例。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

兩名評審員根據(jù)納入標準，獨立完成從最初搜索策略到確定文章的資格，對所有潛在的相關(guān)文章進行了全面審查，并且通過討論解決分歧。所選擇的前瞻性或回顧性隊列研究是根據(jù)紐卡斯爾渥太華質(zhì)量評估量表評估的方法學(xué)進行質(zhì)量評估，以及偏置試驗風險根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具評估（http：//www.cochrane.org/資源/手冊）。

1.5 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計數(shù)據(jù)使用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析，主要應(yīng)用95%可信區(qū)間（CI）進行描述，必要時直接使用RevMan5.0軟件進行隨機效應(yīng)模型的meta分析。

2 結(jié)果

2.1 搜索策略

通過閱讀文獻的題目和摘要進行初檢后，共檢索出889篇文獻，然后再閱讀文獻的全文并根據(jù)文獻的納入和排除標準，最終納入系統(tǒng)評價的有9篇文獻，試驗組和對照組患者基線資料（年齡 、性別 、腫瘤類型等 ）都具有可比性。文獻檢索與篩選流程圖文獻檢索策略的詳細信息如圖1所示

2.2 描述研究

9研究包括1289例以來那度胺為基礎(chǔ)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，且均接受ASA或LMWH進行靜脈血栓預(yù)防。有3個觀察性前瞻性研究，5個III期隨機對照試驗和1個觀察性回顧性研究。納入研究的基本特征見表1。

NDMM：新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者；RRMM：復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者；RD：來那度胺+高地塞米松；RD：來那度胺+小劑量地塞米松；MPR：美法侖+潑尼松龍+來那度胺

2.3 VTE預(yù)防策略

3.3.1 ASA與LMWH的主要結(jié)局療效

所有研究數(shù)據(jù)顯示，ASA預(yù)防來那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4] （表2），尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] （表3）。

從研究發(fā)現(xiàn)，以來那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]（表4），而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]（表5），兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

在NDMM中使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]（表6），而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]（表7），兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

4 次要結(jié)局

ASA與LMWH的安全性

所有ASA研究中均無大出血率的報道。有4項研究有死亡率報道，均未報道死亡原因[2，5，8，9]。在LMWH預(yù)防的兩項研究中，無大出血事件發(fā)生，其中Klein等[3]的研究有17%死亡率，未報道死亡原因。

3 討論

據(jù)報道，多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率在3%-10%[10，11]；當接受免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療時，尤其是聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或細胞毒性化療的前六個月，靜脈血栓栓塞的風險會明顯增加[12-14]；此外，在接受IMiDs治療時，復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（RRMM）VTE風險明顯高于新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者[12]。

來那度胺是第二代IMID，其結(jié)合高或低劑量地塞米松在治療NDMM和RRMM具有良好的療效和耐受性[15]。然而，研究顯示，在接受來那度胺聯(lián)合地塞米松方案中， NDMM和 RRMM的VTE發(fā)生率分別為67%和15%，前者明顯高于后者[16]。此外，在RRMM中，無抗凝劑使用情況下，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療VTE發(fā)生率是單獨使用地塞米松治療的4.4倍[16]；研究一致表明，MM患者接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療需要進行靜脈血栓栓塞的預(yù)防[17]。各國臨床指南均建議進行靜脈血栓栓塞預(yù)防。然而，均未尚未建立最佳有效的預(yù)防策略。

本研究系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防以來那度胺為基礎(chǔ)治療多發(fā)性骨髓瘤患者VTE風險中，無論患者VTE風險分層如何，大多數(shù)臨床試驗和觀察性研究選擇低劑量阿司匹林預(yù)防VTE。總體研究顯示，共納入了9項研究，1298例使用ASA或低分子肝素預(yù)防來那度胺治療NDMM或RRMM靜脈血栓形成。匯總數(shù)據(jù)研究表明，ASA預(yù)防來那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4]，尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] 。在以來那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]，而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）；在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]，而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

本系統(tǒng)研究存在一定局限性。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：1.納入9項研究中，8項使用ASA，一項比較ASA與LMWH，一項單獨使用LMWH。因此，不能通過一個有效的meta分析比較使用ASA或LMWH患者VTE的風險。2.本研究不能夠做一個正式的NDMM和RRMM 患者VTE風險之間的比較，因為只有一項研究RRMM研究；由于出血和死亡率很少報道，無法進行meta分析。3.只有1項評估VTE的預(yù)防策略研究的作為主要療效結(jié)果，其余8項將預(yù)防藥物的療效和安全性作為次要的結(jié)果報道，這可能會影響結(jié)果的質(zhì)量。4.未獲得其他藥物與來那度胺聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)防VTE發(fā)生率的數(shù)據(jù)，如蒽環(huán)類藥物、硼替佐米等。

對于以來那度胺為基礎(chǔ)的治療多發(fā)性骨髓瘤患者，目前最常用的血栓預(yù)防方案是ASA。在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓栓塞，RD方案的VTE發(fā)生率明顯高于Rd方案，單純以來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率明顯高于單純MPR方案。因此，ASA可能不適于RD方案靜脈血栓栓塞預(yù)防，但可能是MPR方案一個安全的選擇。在未來的研究中，需要更多的研究比較ASA與LMWH的療效和安全性。

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