李先花

【摘 要】：17α-羥化酶缺陷癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中少見的一種類型，可引起高血壓、低血鉀、原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征發(fā)育缺乏等癥狀?，F(xiàn)就17α-羥化酶缺陷癥臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

【關(guān)鍵詞】：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；繼發(fā)性高血壓；17α-羥化酶缺陷癥

【中圖分類號】R586 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）19-0-01

腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶組成，其中最外層的球狀帶主要合成鹽皮質(zhì)激素（醛固酮），位于中間層的束狀帶主要合成糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）和少量鹽皮質(zhì)激素，位于最內(nèi)層的網(wǎng)狀帶主要合成性激素（雄激素及少量雌激素）。這些腎上腺皮質(zhì)激素均由膽固醇經(jīng)一系列酶的催化衍生而來，其中任何一種酶完全或部分缺陷均可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素合成障礙，從而導(dǎo)致先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）屬于酶遺傳性缺陷，其是腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所必需的，在合成過程中會導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成出現(xiàn)不足的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotrophin releasing hormone，CRH）和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormonr，ACTH）代償分泌增加，最終引發(fā)腎上腺皮質(zhì)增生。該病具有一定的遺傳性，且呈現(xiàn)出的染色體為隱形的，有一定的發(fā)病率，且在地區(qū)間及種族間有發(fā)病差異性。常見的CAH是分別由21-羥化酶（CYP21）、11β-羥化酶（Cyp11B1）、3β-類固醇脫氫酶（3β-HSD）、17α-羥化酶（CYP17）等缺陷造成。

17α-羥化酶缺陷癥是其中少見的一種類型，約占CAH的1%。由Biglieri等在1966年首次報(bào)道，但是其確切的發(fā)病率并不詳細(xì)，在新生兒中有一定的發(fā)病率，發(fā)病的平均年齡為21歲。編碼CYP17的基因存在于第10號染色體長臂（10q24-25），長度約為13kb，且其中包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子。有嚴(yán)密的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，編碼CYP17的基因突變共包括122種，有74種為錯義突變和無義突變，23種為微小缺失，7種為剪切突變，6種為小插入。在多項(xiàng)研究中顯示，大部分人群中不存在熱點(diǎn)突變，這就需要進(jìn)行全編碼區(qū)域的測序，同時(shí)行基因?qū)W診斷。國外有研究數(shù)據(jù)顯示，巴西人群中W406R和R362C突變率在八成以上，這可以說是存在祖先效應(yīng)。在全球范圍內(nèi)荷蘭家系、日本家系及東亞患者是發(fā)生突變最高的群體。而我國17α-羥化酶缺陷癥突變多以復(fù)合類型存在，形式為缺陷突變與替代突變共存，其中第8外顯因子是最為受累的，第6外顯子次之，這一結(jié)果同于國外的相關(guān)報(bào)道。這兩個(gè)編碼區(qū)會對蛋白的功能造成不同程度的影響。

CYP17主要表達(dá)于腎上腺及性腺中，17α-羥化酶具有兩種活性，一種是17α-羥化酶活性，一種是17，20碳鏈裂解酶活性，前一種活性對孕烯醇酮和孕酮有一定的催化作用，使二者共同轉(zhuǎn)變?yōu)?7α-羥孕烯醇酮和17羥孕酮，在合成過程中形成11去氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇[1]；后一種活性則是對17α-羥孕烯醇酮和17羥孕酮的17，20產(chǎn)生催化作用，使其發(fā)生裂解，位碳鏈裂解，最終使雌激素和腎上腺雄激素的前體脫氫表雄酮和雄烯二酮形成。由此可見這兩種酶的活性對合成性激素都是必需的，而在皮質(zhì)醇的合成中僅17α-羥化酶的活性必需。一旦該基因發(fā)生缺陷則使得皮質(zhì)酮及醛固酮途徑產(chǎn)物發(fā)生嚴(yán)重的堆積，人體的血壓逐漸上升形成高血壓，且血鉀越來越低形成低血鉀。但是該病在嬰兒期發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不斷的概率并不高。嬰幼兒期腎臟發(fā)育不健全，尤其對于鹽皮質(zhì)激素并不敏感，在無癥狀時(shí)隨著年齡增長逐漸呈現(xiàn)出高血壓、低血鉀的狀態(tài)。不典型17α-羥化酶缺乏癥病例，血壓為130～140/80～90mmHg，血鉀為2.0mmol/L。由于同時(shí)影響腎上腺和性腺中類固醇激素的合成。出現(xiàn)血漿腎上腺雄激素水平、皮質(zhì)醇、腎素活性以及17羥孕酮水平均降低。但高血壓發(fā)病年齡及嚴(yán)重程度、低鉀程度與性激素缺乏的程度并不嚴(yán)格相關(guān)，提示突變后的17α-羥化酶在腎上腺和性腺可能存在表達(dá)上的差異。

17α-羥化酶缺乏癥的分類是從染色體核型上來看的，分為46， XX 和46， XY。其中46，XX更加少見。與性激素被抑制相關(guān)的臨床表現(xiàn)還取決于17α-羥化酶受損的程度，女性（46， XX）表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、幼稚子宮、第二性征發(fā)育缺乏（女性乳房不發(fā)育）、青春期延遲、性功能減退；部分17α-羥化酶缺活性部分缺乏的46， XX患者可表現(xiàn)出乳房發(fā)育和陰毛、月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)。而男性（46， XY）表現(xiàn)為女性外陰和陰道盲端，腹腔睪丸，無子宮、輸卵管。發(fā)生的原因是處于胚胎期的睪丸組織能夠進(jìn)行正常的分泌，分泌物為抗苗勒管激素，副中腎管發(fā)生了嚴(yán)重的退化，呈現(xiàn)出無子宮及輸卵管，且內(nèi)生殖器官有男性的表現(xiàn)，但外生殖器又有女性化，陰道表現(xiàn)為盲端，導(dǎo)致發(fā)育不良的睪丸存在于腹腔或腹股溝內(nèi)。胎兒發(fā)育出正常男性化外生殖器所必需的該酶活性不低于25%。正是這個(gè)原因使得有女性性征的患者直到青春期才被發(fā)覺診斷，漏診率較高。

由于性激素水平降低，還可出現(xiàn)身材高大、骨齡延遲、骨質(zhì)疏松癥等臨床表現(xiàn)。陸珣靚還報(bào)道了17α-羥化酶缺陷伴腎上腺腺瘤、腎功能不全的病例。陳適等[2]的報(bào)道也提示患者腎上腺可見占位，CT 和MRI 均提示占位含脂質(zhì)成分。劉子勤等報(bào)道了17α-羥化酶缺陷癥家系中三姐妹合并腎上腺髓質(zhì)脂肪瘤的病例[3]。

目前，17α-羥化酶缺乏癥的治療仍以小劑量激素為基礎(chǔ)，并避免血壓長期控制不佳而造成的心、腦血管并發(fā)癥。在確定患者的表型和性心理狀態(tài)后可以開始激素誘導(dǎo)青春期發(fā)育。而對于46， XY核型患者可對隱睪進(jìn)行手術(shù)切除，以免發(fā)生惡變。

參考文獻(xiàn)

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虎子穎，趙志剛，汪艷芳，等.2例17α-羥化酶/17，20碳鏈裂解酶缺陷癥患者臨床及遺傳學(xué)分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，35（3）：375.