張朝輝 廖海燕 雷超

[摘要] 他克莫司為大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，可抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性及阻止多種細胞因子生成，從而抑制T淋巴細胞活化，發(fā)揮藥理作用。他克莫司在臨床上應(yīng)用廣泛，本文通過明確其藥理作用、療效、不良反應(yīng)，為臨床安全用藥奠定良好的基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 他克莫司；環(huán)孢素A；免疫抑制劑；進展

[中圖分類號] R969 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0026-04

[Abstract] Tacrolimus is a new type immunosuppressant of macrolides， which inhibits the activity of calcium phosphatase and prevents the formation of various cytokines， so as to inhibit T lymphocyte activation to play pharmacological action. Tacrolimus is widely used in clinical practice， and this article aims at clearing its pharmacological action， curative effect and adverse reaction， to lay a good foundation for clinical drug use security.

[Key words] Tacrolimus； Ciclosporin A； Immunosuppressive agents； Advancements

他克莫司（actorlimu，F(xiàn)K506），分子式為C44H69NO12，相對分子質(zhì)量為804，是中性疏水性大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，系日本膝澤制藥公司1984年首次從土城“筑波鏈球菌”的肉湯發(fā)酵物中提取出來[1]。他克莫司作為第二代免疫抑制劑的代表性藥物，免疫抑制作用比環(huán)孢素A強10～100倍，具有強藥效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治療費用、低使用劑量、低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、對類甾醇的相對非依賴性等優(yōu)點，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。但它在體內(nèi)血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡、健康狀況等，其中，遺傳差異是導(dǎo)致個體差異的主要原因，故用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥物谷值濃度進行調(diào)整，提倡個體化用藥方法[2]。

1 他克莫司的作用機制

FK506與環(huán)孢素A相似，屬鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，抑制T細胞刺激后信號傳遞中的早期鈣依賴現(xiàn)象，在體內(nèi)與T淋巴細胞胞質(zhì)內(nèi)FK506受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成FK506-FKBP-12復(fù)合體，抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，使T細胞核因子不能去磷酸化，并使白細胞介素2（IL-2）及IL-2受體和γ干擾素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄受到阻遏，從而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多種細胞因子的產(chǎn)生、抑制細胞毒性CD8+T淋巴細胞（CTL）的產(chǎn)生、抑制特異性CD4+T輔助細胞活化及T輔助細胞依賴的B細胞增生，進而抑制抗宿主反應(yīng)和遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)[3]。FK506因與TGF-β1受體具有相同的結(jié)合部位，即FKBP-12，可選擇性阻斷TGF-β1受體還可干擾轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的表達，而CsA無此作用。TGF-β1可促進纖維蛋白形成和平滑肌細胞增生，而這些都與移植物慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)，F(xiàn)K506在臨床中的應(yīng)用使器官移植開啟了新的篇章。

2 他克莫司的藥代動力學(xué)特點

FK506在體內(nèi)主要是通過肝臟CYP3A基因家族中的細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)將FK506進行脫甲基或羥化作用進行代謝[4]?；颊咴谇嗌倌陼r期，年齡與CYP3A酶活性成正比，成年后活性趨于穩(wěn)定，主要藥動學(xué)參數(shù)不會改變，當(dāng)患者進入老年后，年齡又與CPY3A酶的活性成反比[5]。FK506口服主要在空腸、十二指腸吸收，平均口服生物利用度20%，且個體差異大[6]，其吸收受食物影響，特別是高脂飲食，空腹服藥峰濃度是飯后服藥的2倍。

3 他克莫司的臨床應(yīng)用

3.1 器官移植

①肝臟移植：FK506比環(huán)孢素A肝臟毒性小，尤其適用于肝臟移植。以FK506為基礎(chǔ)的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應(yīng)、耐糖皮質(zhì)激素排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細胞病毒等感染的發(fā)生率。目前，F(xiàn)K506已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑[7]。②腎臟移植：FK506被改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎移植臨床實踐指南推薦作為腎移植術(shù)后的一線免疫抑制藥物[8-9]。③角膜移植：有研究表明，F(xiàn)K506滴眼液對高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)有較好的預(yù)防和治療作用[10]。④子宮移植：據(jù)報道，子宮移植術(shù)后應(yīng)用FK506，機體免疫狀態(tài)會發(fā)生改變[11]。

3.2 皮膚病

FK506作為外用免疫抑制劑，治療皮膚病可用于脂溢性皮炎、老年單純性皮膚瘙癢癥、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚、濕疹、激素依賴性皮炎、特應(yīng)性皮炎、光敏性皮膚病、慢性唇炎、剝脫性唇炎、肉芽腫性唇炎、斑塊型銀屑病、白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、皮膚淋巴細胞浸潤、銀屑病、外陰硬化性苔蘚等[12-25]。

3.3 腎臟病

FK506能有效改善腎病綜合征患者癥狀、恢復(fù)腎功能，在臨床應(yīng)用廣泛。改善KDIGO指南推薦FK506應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病、微小病變型腎病、難治性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、難治性狼瘡腎炎和兒童腎病綜合征的治療[26-30]，療效更好且安全。FK506可使難治性IgA腎病患者的蛋白尿癥狀緩解，且不良反應(yīng)少[31]。

3.4 其他

FK506作為一種免疫抑制劑在肝臟的缺血/再灌注損傷中起重要的保護作用[32]；能防止肝臟缺血/再灌注損傷期肝細胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基及脂質(zhì)過氧化作用，具有維持三磷酸腺苷含量、保護細胞膜等功能[33]；對于激素依賴性全身型重癥肌無力患者，療效優(yōu)于硫唑嘌呤，且可明顯降低患者對激素的依賴[34]。

4 他克莫司的藥物不良反應(yīng)

FK506治療窗窄，濃度低時易出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)，濃度高又會引起毒性反應(yīng)。FK506和環(huán)孢素A一樣，可以引起很多不良反應(yīng)。①糖尿?。河醒芯勘砻?，F(xiàn)K506比環(huán)孢素A更易導(dǎo)致糖尿病[35-36]，其機制尚不明確，可能是通過對人肝HL-7702細胞系胰島素信號通路關(guān)鍵位點Akt（又稱蛋白激酶B）表達的影響誘導(dǎo)血糖升高[37]。②高血壓：FK506是腎移植術(shù)后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑，其妊娠高血壓疾病和先兆子癇發(fā)病率低于環(huán)孢素[38]。③增加腫瘤及感染的風(fēng)險：有學(xué)者認(rèn)為器官移植后CD4/CD8比值低下的患者發(fā)生排異反應(yīng)較多[39]。而FK506作為免疫抑制劑損害了T細胞的功能，增加腫瘤及感染的風(fēng)險。④高鉀血癥：FK506能刺激Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運體的活性，與其它藥物相互作用致腎移植受者血鉀升高[40]。⑤神經(jīng)毒性：FK506相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)改變?yōu)槊撍枨?，在未發(fā)生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。相關(guān)尸檢結(jié)果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達17%。因此，部分學(xué)者認(rèn)為腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。⑥其他：除中樞神經(jīng)毒性、繼發(fā)性糖尿病、急性造血功能停滯、肝腎毒性、增加腫瘤及感染的風(fēng)險等不良反應(yīng)[41-43]，還有高血糖、白細胞增多及高鉀低鎂血癥、牙齦增生、血脂異常、胃腸道癥狀以及心動過速等。據(jù)報道FK506可致兒童急性胰腺炎[44]。Haughey等[45]報道了1例50歲男性腎移植患者術(shù)后3 d，出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視力模糊、強制性陣攣性癲癇，MRI顯示雙側(cè)頂枕葉腦部病變，F(xiàn)K506濃度為5 ng/mL，及時停藥并轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A后，臨床癥狀消失。Ogul等[46]報道了FK506引起1例肝移植患者可逆性腦病綜合征。Al-Harbi等[47]報道奧美沙坦等血管緊張素受體阻斷劑和阿利吉侖等腎素抑制劑可對抗FK506引起的心肌肥厚。由于FK506的不良反應(yīng)，在臨床使用FK506時應(yīng)密切監(jiān)測患者血藥濃度、血肌酐、尿量及肝功能等指標(biāo)，合理給藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 他克莫司的應(yīng)用前景

FK506具有較強的免疫抑制作用，且安全有效，目前臨床主要應(yīng)用于器官移植，F(xiàn)K506在臨床其他方面的應(yīng)用也逐漸廣泛。有研究表明，在治療百草枯中毒患者過程中動態(tài)監(jiān)測其細胞因子、免疫球蛋白、補體以及T細胞等指標(biāo)，可掌握患者免疫狀況，必要時輔以免疫制劑治療，對患者的恢復(fù)起到輔助治療作用[48]。FK506在中毒救治中的應(yīng)用還缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，有待進一步研究。

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（收稿日期：2018-01-22 本文編輯：金 虹）