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        細(xì)胞內(nèi)的氧化還原感受器蛋白與氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)*

        2018-01-19 07:01:32魏亞萍郭曉筍
        中國(guó)病理生理雜志 2018年1期
        關(guān)鍵詞:激酶半胱氨酸氧化應(yīng)激

        魏亞萍, 王 媛, 郭曉筍△, 蔣 凡,3△

        (山東大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系, 2齊魯醫(yī)院急診科, 3教育部和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委心血管重構(gòu)和功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 山東 濟(jì)南 250012)

        1 背景

        氧化還原反應(yīng)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞存活所必需的,在細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)及代謝過(guò)程中氧化與還原占據(jù)著重要的位置。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中氧化還原狀態(tài)的輕微改變可能對(duì)細(xì)胞的生物活性產(chǎn)生重大影響。理論上,細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變必須通過(guò)測(cè)定不同氧化還原電子對(duì)的還原電位來(lái)定量[1-2]。但在實(shí)際的生物學(xué)研究當(dāng)中,人們所說(shuō)的氧化還原狀態(tài)通常是指胞內(nèi)或細(xì)胞周邊活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)水平的相對(duì)高低?;钚匝醯拇罅慨a(chǎn)生可能對(duì)細(xì)胞造成氧化損傷,即我們通常所說(shuō)的“氧化應(yīng)激(oxidative stress)”狀態(tài)。目前大量研究顯示,氧化應(yīng)激與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖脂代謝疾病,以及衰老的過(guò)程密切相關(guān)。但是值得我們關(guān)注的是,在研究疾病發(fā)生機(jī)制的過(guò)程中,我們不應(yīng)該簡(jiǎn)單地把ROS產(chǎn)生增加等同于氧化應(yīng)激損傷。實(shí)際上,細(xì)胞內(nèi)存在多種對(duì)氧化還原狀態(tài)敏感的蛋白,氧化還原狀態(tài)的改變可以影響這些蛋白的功能,并對(duì)其下游的信號(hào)通路產(chǎn)生調(diào)控作用。因此我們可以認(rèn)為這些蛋白分子是細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的感受器(redox sensor)。這些氧化還原感受器能夠被ROS激活,而且在很多情況下這些氧化還原敏感的信號(hào)蛋白能夠介導(dǎo)細(xì)胞的保護(hù)作用,提高細(xì)胞的應(yīng)激耐受水平。因此,深入挖掘ROS產(chǎn)生背后是否還隱藏有更復(fù)雜、更具特異性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,可能為發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中新的調(diào)控機(jī)制提供線索。

        我們考察一個(gè)蛋白分子是否有氧化還原感受器的功能時(shí),首先需要區(qū)分這個(gè)蛋白是否能夠直接對(duì)氧化還原起反應(yīng),即其功能是能夠被蛋白本身氧化還原修飾所調(diào)控,還是其活性的改變是否通過(guò)其它傳感器分子間接為ROS所影響。其次,我們還需要區(qū)分這個(gè)蛋白分子能否對(duì)細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生的ROS分子(如細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶或線粒體產(chǎn)生的ROS)產(chǎn)生應(yīng)答,還是僅僅能夠被大量外源性的ROS(即嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài))非特異性地?fù)p傷或滅活。大約30年前,研究者發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞可以自主產(chǎn)生ROS,并借助這些ROS分子調(diào)控細(xì)胞功能[3]。在此之后,人們觀察到在原核細(xì)胞中,有些轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)直接感知ROS分子(如超氧陰離子及過(guò)氧化氫)的存在來(lái)調(diào)節(jié)其與DNA的結(jié)合活性,從而調(diào)控某些基因的表達(dá)[4],這些基因的產(chǎn)物通常是具有抗氧化保護(hù)作用的分子。之后,人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中也存在類似現(xiàn)象[5]?;诖?,人們提出了“氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(redox signaling transduction)”的概念,即細(xì)胞可以借助ROS[包括一氧化氮(nitric oxide,NO)分子]進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的信息傳遞[6]。

        2 氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子

        目前已知的蛋白分子氧化還原感知能力的主要分子機(jī)制是通過(guò)ROS(氧化)或NO(S-亞硝基化)所介導(dǎo)的巰基基團(tuán)(主要是半胱氨酸殘基)的氧化還原修飾而實(shí)現(xiàn)的[7-8],見(jiàn)圖1。激活蛋白 1(activator protein 1,AP-1)是由c-Fos和c-Jun蛋白組成的異源二聚體,它作為一種典型的具有氧化還原感知功能的轉(zhuǎn)錄因子,是人們最早發(fā)現(xiàn)的氧化還原感受器之一[9]。在Fos與Jun的DNA結(jié)合區(qū)域均含有高度保守的半胱氨酸,對(duì)氧化還原調(diào)控顯現(xiàn)敏感性[5];該半胱氨酸的氧化可抑制AP-1的DNA結(jié)合活性,巰基抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)這種作用。之后有研究證實(shí),哺乳動(dòng)物表達(dá)的熱休克因子1(heat shock factor 1,HSF1)可直接感知氧化還原變化。過(guò)氧化氫可刺激HSF1組裝成同源三聚體,其組裝依賴于HSF1 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的2個(gè)半胱氨酸殘基,這些半胱氨酸參與對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的二硫鍵的形成[10]。HSF1突變體(1個(gè)或2個(gè)半胱氨酸被替換)不能形成ROS誘導(dǎo)的三聚體,其DNA結(jié)合功能受損。最近的一項(xiàng)研究表明,Ets家族的轉(zhuǎn)錄因子(如Etv1、Etv4和Etv5)可通過(guò)二硫鍵形成同源二聚體,與單體相比,Ets二聚體的DNA結(jié)合能力顯著降低,表明氧化還原依賴的調(diào)控機(jī)制可能會(huì)影響這些Ets轉(zhuǎn)錄因子的活性[11]。Etv蛋白與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),因此氧化還原依賴的二聚體形成可能參與Etv蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的應(yīng)答反應(yīng)。以上實(shí)例提示ROS(特別是過(guò)氧化氫)介導(dǎo)的分子內(nèi)或分子間半胱氨酸巰基氧化可以直接調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子的活性,這一機(jī)制可以解釋很多對(duì)氧化還原敏感的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)。值得注意的是,研究發(fā)現(xiàn),越來(lái)越多的轉(zhuǎn)錄因子具有氧化還原感受器的功能,提示這可能是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。

        Figure 1. Different types of redox modification of cysteine (Cys). A: oxidative modifications. The initial cysteine oxidation reaction is reversible. However, when oxidative stress persists, the oxidation reactions become irreversible. B:S-nitrosylation. C:S-glutathionylation. Trx: thioredoxin; Grx: glutaredoxin; GSNOR:S-nitrosoglutathione reductase; GSH: glutathione.

        圖1不同形式的半胱氨酸氧化還原修飾

        3 氧化還原敏感的核受體

        Rev-erbβ是一種新發(fā)現(xiàn)的能感知氧化還原狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子,其本身是能與血紅素結(jié)合的核激素受體[12]。Rev-erbβ分子中的巰基二硫鍵氧化還原開(kāi)關(guān)可調(diào)控其配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與血紅素的相互作用,其中還原型Rev-erbβ的結(jié)合能力是氧化型的5倍。此外,Okamoto等[13]報(bào)道肌肉特異性轉(zhuǎn)錄因子——肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(myocyte enhancer factor 2,MEF2)會(huì)發(fā)生NO誘導(dǎo)的亞硝基化作用,破壞MEF2與DNA結(jié)合及其轉(zhuǎn)錄活性,具體過(guò)程為:MEF2形成二聚體后形成一個(gè)分子口袋結(jié)構(gòu),可促進(jìn)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中保守半胱氨酸的S-亞硝基化。這種氧化還原改變可抑制神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活,可能是NO參與神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要分子機(jī)制[13]。

        4 氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)因子

        細(xì)胞中有多種轉(zhuǎn)錄因子還可以通過(guò)與氧化還原敏感的調(diào)控因子結(jié)合來(lái)間接感知氧化還原變化,這一機(jī)制在氧化還原依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面也發(fā)揮重要作用。例如,氧化還原敏感的多功能蛋白APE1/Ref-1是多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控因子,包括AP-1、核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)、p53、激活轉(zhuǎn)錄因子/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(activating transcription factor/cyclic AMP response element binding protein,ATF/CREB)及低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α)等[14]。通常情況下,ROS引起的氧化反應(yīng)可以使這些轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性降低,而Ref-1可以使這些轉(zhuǎn)錄因子還原,并提高其轉(zhuǎn)錄活性[14]。但是,Ref-1的效應(yīng)似乎不具特異性,因此很難將這些作用歸結(jié)為一條特異的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

        在通過(guò)氧化還原敏感的輔助因子特異性地調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的功能中,最具代表性的例子可能是Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)-核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)系統(tǒng)[15]。Keap1為富含半胱氨酸的蛋白質(zhì),其分子中的3個(gè)半胱氨酸(第151、273和288位)在氧化還原依賴的Keap1構(gòu)象改變中發(fā)揮重要作用[14, 16]。Keap1與Nrf2結(jié)合可促進(jìn)Nrf2蛋白泛素化及快速降解;而Keap1經(jīng)氧化后與Nrf2解離,使得Nrf2在核內(nèi)累積,促進(jìn)多種具有抗氧化和細(xì)胞保護(hù)功能的酶類表達(dá)[16]。Keap1能對(duì)外源性氧化應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答,同時(shí)對(duì)NADPH氧化酶產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)源性ROS也能產(chǎn)生應(yīng)答[17]。

        另一項(xiàng)研究表明,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)亦可被氧化還原所調(diào)控,其調(diào)控機(jī)制與過(guò)氧化物氧還蛋白2(peroxiredoxin-2)有關(guān)[18]。Peroxiredoxin是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的、能與過(guò)氧化氫起反應(yīng)的抗氧化活性蛋白。在過(guò)氧化氫作用下,peroxiredoxin-2可與STAT3形成二硫化中間體,進(jìn)而催化STAT3分子間二硫鍵形成,形成STAT3寡聚體,降低STAT3的轉(zhuǎn)錄活性。STAT3的氧化是可逆的,可被細(xì)胞內(nèi)的硫氧還蛋白(thioredoxin)還原[18]。

        5 氧化還原敏感的酪氨酸激酶及酪氨酸磷酸酶

        Smith等[19]證實(shí),基于半胱氨酸的氧化還原“開(kāi)關(guān)”還存在于非受體酪氨酸激酶Janus kinase 2 (JAK2)中,并可調(diào)節(jié)JAK2的催化活性。JAK2為轉(zhuǎn)錄因子STAT的上游激酶,該通路參與調(diào)控細(xì)胞增殖、存活及髓系造血功能。研究表明,JAK2的2個(gè)半胱氨酸(866與917)可共同發(fā)揮氧化還原敏感的“開(kāi)關(guān)”作用,使得JAK2的催化活性直接受細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的調(diào)控。將JAK2中這2個(gè)半胱氨酸突變?yōu)楸彼岷螅瑒tJAK2對(duì)氧化還原不再敏感[19]。

        目前研究最為深入的氧化還原敏感的蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)是PTP1B。位于PTP1B活性結(jié)構(gòu)域第215位的半胱氨酸殘基(Cys215)是其催化活性所必需的,其它PTPs家族成員也由相似的半胱氨酸殘基決定其活性[20]。PTP1B依靠巰基陰離子基團(tuán)對(duì)底物進(jìn)行親核反應(yīng),但巰基陰離子對(duì)氧化作用十分敏感,例如半胱氨酸殘基可被胞內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫氧化。自由巰基被氧化形成次磺酸,繼而與相鄰的Ser216殘基反應(yīng)形成磺胺,因此細(xì)胞中的ROS可以使PTP1B失活[20]。PTP1B的底物非常多樣,包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor)、集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor)、c-Src以及黏著斑激酶(focal adhesion kinase)等等[21],因此可以預(yù)測(cè)ROS能夠通過(guò)調(diào)節(jié)PTP1B的活性影響多種細(xì)胞功能。

        6 絲/蘇氨酸蛋白激酶和磷酸酶

        共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變型(the ataxia-telangiectasia mutated,ATM) 激酶是細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)通路中一個(gè)重要的絲/蘇氨酸蛋白激酶。傳統(tǒng)的ATM激酶激活時(shí)可刺激DNA的雙鏈損傷。然而最近的研究發(fā)現(xiàn),ROS對(duì)ATM激酶有直接激活作用,且這種作用不依賴于DNA損傷及ATM上游的激活物MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 復(fù)合體[22]。H2O2可以直接氧化ATM激酶,進(jìn)而形成具有功能活性的二聚體。在ATM激酶氧化-活化過(guò)程中,位于ATM激酶分子C端的第2 991位半胱氨酸具有決定性作用。將C2991突變?yōu)榱涟彼岷螅珹TM激酶失去對(duì)H2O2的反應(yīng)性,而對(duì)DNA損傷和MRN 復(fù)合體的反應(yīng)性不受影響[22]。目前有證據(jù)顯示ATM激酶的氧化還原調(diào)控可能在代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。

        絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族在控制細(xì)胞增殖、遷移、存活、分化及炎癥反應(yīng)等諸多生物功能方面占據(jù)重要的中心位置。MAPK的功能受MAPK磷酸酶(MAPK phosphatase,MKP)的負(fù)向調(diào)控。其中MKP-1是一個(gè)具有酪氨酸/絲蘇氨酸磷酸酶雙重活性的酶,能夠拮抗p38和ERK1/2的功能。與酪氨酸磷酸酶類似,MKP的活性中心也存在關(guān)鍵的半胱氨酸殘基。Kim等[23]的研究發(fā)現(xiàn),MKP-1分子中第258位半胱氨酸可以在有ROS或NO,以及谷胱甘肽存在的情況下,發(fā)生S-谷胱甘肽化(S-glutathionylation),見(jiàn)圖1C,即蛋白質(zhì)的反應(yīng)性巰基與氧化的谷胱甘肽之間形成二硫鍵。MKP-1的S-谷胱甘肽化抑制了其磷酸酶活性,并促進(jìn)MKP-1經(jīng)蛋白酶體途徑的降解。該研究還證實(shí)細(xì)胞內(nèi)源性NOX4型NADPH氧化酶所產(chǎn)生的 H2O2能夠通過(guò)這個(gè)途徑調(diào)控MKP-1的功能及細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[23]

        7 氧化還原敏感的離子通道

        越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示,細(xì)胞中多種離子通道蛋白具有氧化還原感受器的功能[24]。例如,鈣庫(kù)操縱性鈣內(nèi)流通道的主要組成成分之一——基質(zhì)相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)[25]就具有直接的氧化還原感受功能,這種功能依賴于其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔面的一個(gè)半胱氨酸C56。在氧化應(yīng)激情況下,C56發(fā)生S-谷胱甘肽化,并顯示出鈣庫(kù)非依賴性的鈣通道活性增強(qiáng)[26]。同時(shí),鈣庫(kù)操縱性鈣通道的另一個(gè)主要組成部分Orai1蛋白[25]也具有氧化還原敏感性。Orai1分子中的活性半胱氨酸 C195 能夠?qū)2O2發(fā)生反應(yīng)并抑制Orai1介導(dǎo)的鈣內(nèi)流[26]。從以上結(jié)果可以看出,目前對(duì)氧化還原狀態(tài)如何精確調(diào)控鈣庫(kù)操縱性鈣內(nèi)流還沒(méi)有形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。 另外一個(gè)氧化還原敏感的離子通道的實(shí)例是腺苷受體P2X。P2X受體是非選擇性的陽(yáng)離子門(mén)控通道。研究發(fā)現(xiàn)P2X2受體的功能受ROS調(diào)控,其分子中的第430位半胱氨酸氧化后會(huì)導(dǎo)致P2X2受體的功能上調(diào)[27]。然而目前的證據(jù)也提示不同亞型的P2X受體對(duì)ROS的反應(yīng)性(功能上調(diào)或下調(diào))可能存在明顯差異[27]。 除鈣庫(kù)操縱性鈣通道和P2X受體外,其它類型離子通道的某些成員,包括線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體(mitochondrial Ca2+uniporter)、瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channels)、電壓門(mén)控鈣通道(voltage-gated Ca2+channels)、電壓門(mén)控鉀通道(voltage-gated K+channels)以及ryanodine receptor鈣通道等,均被證實(shí)具有氧化還原感知功能。目前所有這些研究結(jié)果提示,氧化還原引起的半胱氨酸修飾可能是ROS調(diào)控這些離子通道共同的分子機(jī)制[24]。

        8 氧化還原調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白

        除了以上提到的這些信號(hào)分子能夠感受細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變,并介導(dǎo)相應(yīng)的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能外,越來(lái)越多的研究還發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和骨架蛋白亦有氧化還原感受器的功能。例如,人們發(fā)現(xiàn)在肌動(dòng)蛋白(actin)、肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白及肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白的分子中均含有氧化還原反應(yīng)性的半胱氨酸殘基以及蛋氨酸殘基位點(diǎn)。ROS能夠通過(guò)改變這些位點(diǎn)的氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)功能,進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的遷移、增殖及形態(tài)變化產(chǎn)生重要影響[28]。目前已知α-肌動(dòng)蛋白中的5個(gè)半胱氨酸殘基及β-肌動(dòng)蛋白中的6個(gè)半胱氨酸殘基都可以發(fā)生氧化,而新近研究顯示,生理?xiàng)l件下較低濃度的ROS可以促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的聚合以及細(xì)胞內(nèi)張力纖維的形成[28]。除細(xì)胞骨架蛋白外,人們還發(fā)現(xiàn)某些結(jié)構(gòu)蛋白也顯現(xiàn)氧化還原敏感性。閉合蛋白(occludin)是細(xì)胞間形成緊密連接重要的結(jié)構(gòu)蛋白。Walter等[29]的研究顯示,occludin蛋白胞內(nèi)C末端的第408位半胱氨酸在介導(dǎo)occludin二聚體形成過(guò)程中具有決定作用,而該半胱氨酸殘基是受氧化還原調(diào)控的。

        9 結(jié)束語(yǔ)

        綜上所述,目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)存在多種具有氧化還原感知功能的蛋白,包括轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶、磷酸酶、離子通道以及細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白等。目前,我們還不清楚為何細(xì)胞內(nèi)含有如此多的氧化還原感受器。為此,我們提出兩種假說(shuō)。第一,這種現(xiàn)象可能反映了氧化應(yīng)激損傷對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞影響的重要性,為了克服氧化應(yīng)激的損傷作用,細(xì)胞需要一個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò),而不是單一獨(dú)立的信號(hào)通路,及時(shí)對(duì)ROS作出反應(yīng)以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài);第二,從進(jìn)化的角度來(lái)說(shuō),氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制可能已演變?yōu)橐环N通用的細(xì)胞內(nèi)警報(bào)系統(tǒng)[30-31]。我們回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),自然界中為數(shù)眾多的、相互沒(méi)有關(guān)聯(lián)的應(yīng)激刺激都能使細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加,進(jìn)而通過(guò)氧化還原機(jī)制調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。此時(shí)ROS分子可以被認(rèn)為起動(dòng)了一種類似預(yù)適應(yīng)(preconditioning)過(guò)程的反應(yīng),氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以將初始的刺激信號(hào)進(jìn)行整合放大,提高細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的耐受性,因而對(duì)后續(xù)的應(yīng)激刺激產(chǎn)生抗性[30-31]。如果刺激過(guò)強(qiáng),ROS產(chǎn)生過(guò)多,則氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可觸發(fā)細(xì)胞的凋亡過(guò)程。我們預(yù)測(cè)還有很多的氧化還原傳感器樣的蛋白分子尚未被發(fā)現(xiàn),而我們對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的整體認(rèn)識(shí)尚很不全面。目前現(xiàn)有的證據(jù)充分說(shuō)明我們不能把細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加簡(jiǎn)單地等同于氧化應(yīng)激損傷,而忽略其背后是否還有更復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。

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