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        運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練激活中樞ACE2-Ang(1-7)-MAS軸延緩高血壓進(jìn)展*

        2018-01-19 07:35:40趙曉霖彭雯雯劉國英李明余潘燕霞
        中國病理生理雜志 2018年1期
        關(guān)鍵詞:側(cè)腦室血壓動(dòng)脈

        趙曉霖, 彭雯雯, 劉國英, 洪 玲, 李明余, 潘燕霞

        (福建醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與工程學(xué)院康復(fù)治療學(xué)系, 福建 福州 350004)

        高血壓前期(prehypertension)是指血壓處于120~139/80~90 mmHg的特定階段,又稱正常高值血壓。目前我國高血壓前期患病率為33.6%[1]。高血壓前期發(fā)展成高血壓和發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)是正常血壓的2倍[2]。因此,應(yīng)當(dāng)在高血壓前期進(jìn)行積極干預(yù),減少高血壓和心血管病的患病率。從高血壓前期進(jìn)展到高血壓的機(jī)制十分復(fù)雜,可能涉及神經(jīng)調(diào)節(jié)(如自主神經(jīng)、動(dòng)脈壓力反射和中樞神經(jīng)系統(tǒng))和體液調(diào)節(jié)(如腎素-血管緊張素系統(tǒng))[3]。文獻(xiàn)報(bào)道,有高血壓家族史但血壓尚正常的年輕人,其血壓調(diào)節(jié)功能開始減弱,動(dòng)脈壓力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)就已降低[4]。高血壓前期患者動(dòng)脈壓力反射功能也低于正常血壓人群[5]。這些研究提示動(dòng)脈壓力反射能力減退可能是高血壓前期進(jìn)展到高血壓的重要機(jī)制。壓力反射功能減弱主要發(fā)生在壓力感受器和反射中樞。高血壓前期壓力感受器功能尚未改變時(shí),壓力反射功能減弱主要與反射中樞異常有關(guān)。

        以往研究表明,壓力反射中樞腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)激活和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)升高是壓力反射功能降低的關(guān)鍵機(jī)制[6]。壓力反射中樞主要分布在延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla,RVLM)、孤束核(nucleus tract solitarius,NTS)和下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)。近年研究發(fā)現(xiàn),高血壓時(shí),RVLM中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2) 降低,而過表達(dá)ACE2能降低高血壓[7]。ACE2主要作用是降解AngⅡ生成Ang(1-7), Ang(1-7) 與其受體 MAS結(jié)合,對(duì)抗AngⅡ作用[8]。新近發(fā)現(xiàn),高血壓時(shí)RVLM和NTS腦區(qū)ACE2和MAS受體水平降低,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增強(qiáng)ACE2和MAS受體在RVLM中表達(dá)并增強(qiáng)NTS腦區(qū)MAS受體表達(dá)[9]。 Agarwal等[10]報(bào)道,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練降壓與上調(diào)高血壓大鼠RVLM及PVN腦區(qū)ACE2和MAS受體表達(dá)相關(guān)。這些研究結(jié)果提示,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增強(qiáng)腦內(nèi)ACE2-Ang(1-7)-MAS軸功能可能是運(yùn)動(dòng)降壓的重要機(jī)制。但是,ACE2功能軸是否影響動(dòng)脈壓力反射目前尚不清楚,高血壓前期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓進(jìn)展和中樞血壓調(diào)節(jié)的影響也鮮有報(bào)道。本研究旨在探討高血壓前期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓進(jìn)程、血壓調(diào)節(jié)以及中樞ACE2和MAS受體的影響,通過腦內(nèi)給予Ang(1-7)及其拮抗劑,探討ACE2-Ang(1-7)-MAS軸在延緩高血壓進(jìn)展中的作用。

        材 料 和 方 法

        1 主要儀器和試劑

        FT-200動(dòng)物跑臺(tái)、BL-420s機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和BP-300無創(chuàng)血壓儀(成都泰盟科技有限公司);68003單臂數(shù)字式腦立體定位儀(深圳瑞沃德生命科技有限公司);7500 PCR儀(ABI);NanoDrop 2000核酸定量分析儀(Thermo);垂直電泳轉(zhuǎn)印系統(tǒng)和凝膠成像系統(tǒng)(Bio-Rad)。苯腎上腺素和Ang(1-7)(MCE);A779(Genway);SYBR試劑盒和PCR逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(TaKaRa);β-actin、ACE2和MAS引物由上海生工公司合成;兔多克隆抗ACE2抗體(Santa Cruz);兔多克隆抗MAS抗體(Alomone Labs);兔多克隆抗GAPDH抗體(沈陽萬類生物科技有限公司);辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG(Jackson Immuno Research);ECL發(fā)光液(GenView)。

        2 方法

        2.1動(dòng)物及分組 5周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)和正常血壓Wistar Kyoto(WKY)大鼠各20只均購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司,許可證號(hào)為SCXK(京)2012-0001。將SHR和WKY大鼠分別隨機(jī)分成安靜(sedentary, Sed)組和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(exercise training, ExT)組(WKY+Sed、WKY+ExT、SHR+Sed和SHR+ExT組),每組10只。飼養(yǎng)于福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

        2.2運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 5周齡大鼠適應(yīng)飼養(yǎng)環(huán)境 1 周,測(cè)量基礎(chǔ)血壓。6周齡運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組大鼠開始跑臺(tái)運(yùn)動(dòng),采用本實(shí)驗(yàn)室已建立的有氧運(yùn)動(dòng)方案[11],運(yùn)動(dòng)組大鼠跑臺(tái)訓(xùn)練 60 min/d,18~20 m/min,每周訓(xùn)練5 d,共 20周。

        2.3無創(chuàng)血壓測(cè)定 采用尾套法測(cè)定清醒狀態(tài)下大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(systolic blood pressure,SBP),2 周測(cè)量1次。

        2.4動(dòng)脈壓力反射功能評(píng)估 運(yùn)動(dòng)結(jié)束后24 h~48 h,用氨基甲酸乙酯(800 mg/kg)和α-氯醛糖(40 mg/kg)腹腔注射麻醉。股靜脈插管用于給藥,頸動(dòng)脈插管記錄血壓和平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP),記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖。靜脈注射苯腎上腺素(phenylephrine,PE;8 μg/kg),引起血壓升高和反射性心率減慢,記錄注藥前后平均動(dòng)脈壓變化(ΔMAP)和心率變化(ΔHR),術(shù)畢穩(wěn)定30 min,檢測(cè)壓力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)以評(píng)估動(dòng)脈壓力反射功能,每組6只。BRS=ΔHR/ΔMAP[12]。

        2.5側(cè)腦室微量注射 為了明確運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是否通過Ang(1-7)影響動(dòng)脈壓力反射功能,在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)束后,于側(cè)腦室分別注射MAS受體激動(dòng)劑Ang(1-7)和拮抗劑A779,記錄給藥前后BRS變化,每組6只。側(cè)腦室注射點(diǎn)在前囟后0.8 mm,中線旁開1.4 mm,顱骨表面深3.8 mm。將微量注射器固定在三維操縱器上,側(cè)腦室給藥前,向側(cè)腦室注射生理鹽水(1 μL,3 min)作為對(duì)照,隨后靜脈注射PE,測(cè)定BRS。間隔20~30 min,然后側(cè)腦室緩慢注射MAS受體激動(dòng)劑Ang (1-7)(4×10-7mol/L)和阻斷劑A779(5×10-7mol/L),給藥體積10 μL,注射時(shí)間3~4 min,給藥結(jié)束后立即測(cè)定BRS。Ang(1-7)和A779給藥間隔30 min。

        2.6Real-time PCR檢測(cè)ACE2和MAS的mRNA表達(dá) 根據(jù)大鼠腦圖譜進(jìn)行定位[13],取各組大鼠RVLM、NTS和PVN組織各100 mg,每組4只。Trizol法提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。Real-time PCR 采用SYBR Green 染料法,反應(yīng)總體積20 μL。PCR反應(yīng)條件為95℃ 5 s、60℃ 34 s,共45個(gè)循環(huán)。以β-actin 作為內(nèi)參照,采用2-ΔΔCt法進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。引物見表1。

        表1 Real-time PCR反應(yīng)的引物序列

        2.7Western blot檢測(cè)ACE2和MAS的蛋白表達(dá) 取RVLM、NTS和PVN組織約50 mg,加入RIPA 裂解液(含PMSF和蛋白酶抑制劑), 制成10%勻漿液,4 ℃ 12 000×g離心20 min,取上清液,BCA法進(jìn)行蛋白定量。每泳道上樣總蛋白50 μg,SDS-PAGE(12%分離膠、5%濃縮膠)后電轉(zhuǎn)移至硝酸纖維膜上,用麗春紅染色,依相對(duì)分子質(zhì)量大小切取條帶,5%脫脂奶粉室溫下封閉1 h。洗膜后分別加入 I 抗 [ACE2(1∶1 000)和MAS(1∶2 000)]4 ℃過夜。次日洗膜后分別加入相應(yīng)的ACE2 II 抗(1∶1 000)和MAS II 抗 (1∶3 000),室溫下孵育2 h。洗膜后加入ECL 顯影,用凝膠成像儀掃描保存圖像。Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件進(jìn)行條帶密度測(cè)定,以GAPDH作為內(nèi)參照,目的蛋白/GAPDH條帶密度比值表示目的蛋白表達(dá)水平。

        3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,組間差異比較采用單因素方差分析,BRS比較采用析因設(shè)計(jì)方差分析,側(cè)腦室注藥前后BRS變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓進(jìn)展的影響

        運(yùn)動(dòng)前SHR和WKY大鼠間 SBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。增齡過程中SHR+Sed組SBP逐漸升高,8周齡達(dá)(146.6±4.5)mmHg,同周齡SHR+ExT組SBP為(135.9±6.2)mmHg, 尚未進(jìn)展為高血壓。SHR+ExT組10周齡進(jìn)展為高血壓,SBP達(dá)(148.2±8.1)mmHg,但顯著低于同齡SHR+Sed組(P<0.05)。隨運(yùn)動(dòng)時(shí)間延長,SHR+ExT組SBP升高幅度明顯小于SHR+Sed組,20周運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí), SHR+ExT組SBP比SHR+Sed組明顯降低(P<0.01)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也降低WKY大鼠SBP,20周運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí), WKY+ExT組SBP亦明顯低于WKY+Sed組(P<0.05),見圖1。

        Figure 1. The effects of 20 weeks exercise training on hypertension progression in SHR and WKY rats. Mean±SD.n=10.*P<0.05vsWKY+Sed group;#P<0.05,##P<0.01vsSHR+Sed group.

        圖120周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)大鼠高血壓進(jìn)展的影響

        2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)動(dòng)脈壓力反射功能的影響

        20周運(yùn)動(dòng)結(jié)束,SHR+Sed組的BRS明顯低于WKY+Sed組[(0.7 ± 0.1)vs(1.9 ± 0.1);P<0.01],但SHR+ExT組的BRS明顯高于SHR+Sed組[(1.6±0.1)vs(0.7 ± 0.1);P<0.01]。WKY+ExT組的BRS與WKY+Sed組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

        3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)壓力反射中樞ACE2和MAS mRNA及蛋白表達(dá)的影響

        Real-time PCR結(jié)果顯示, SHR+Sed組ACE2和 MAS的mRNA表達(dá)在RVLM、NTS和PVN等部位均明顯低于WKY+Sed組(P<0.05);與SHR+Sed組相比,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著增強(qiáng)SHR ACE2和MAS的mRNA表達(dá)(P<0.05);運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)WKY大鼠ACE2和MAS的mRNA表達(dá)無明顯影響,見表2。

        表2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)壓力反射中樞ACE2和MAS mRNA表達(dá)的影響

        *P<0.05,**P<0.01vsWKY+Sed group;##P<0.01vsSHR+Sed group.

        Western blot結(jié)果顯示, SHR+Sed組RVLM、NTS和PVN等部位ACE2和MAS的蛋白表達(dá)水平均明顯低于WKY+Sed組(P<0.05);運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著增強(qiáng)SHR這3個(gè)部位的ACE2蛋白表達(dá),使SHR+ExT組ACE2蛋白水平正常化;在NTS和PVN,SHR+ExT組的MAS蛋白表達(dá)不僅高于SHR+Sed組(P<0.01),也高于WKY+Sed組(P<0.01)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)WKY大鼠這3個(gè)部分ACE2和MAS蛋白表達(dá)無明顯影響,見圖2~4。

        Figure 2. The effects of 20-week exercise training on protein expression of ACE2 and MAS in RVLM. A: WKY+Sed; B: WKY+ExT; C: SHR+Sed; D: SHR+ExT. Mean±SD.n=4.*P<0.05,**P<0.01vsWKY+Sed group;##P<0.01vsSHR+Sed group.

        圖220周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)RVLM中ACE2和MAS蛋白表達(dá)的影響

        4 側(cè)腦室微量注射Ang(1-7)和A779對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善壓力反射功能的影響

        SHR+ExT組大鼠側(cè)腦室注射A779后,對(duì)基礎(chǔ)血壓無明顯影響,但給藥后BRS較注藥前明顯降低(P<0.01),抵消了運(yùn)動(dòng)改善SHR大鼠BRS的益處,但對(duì)SHR+Sed組大鼠的BRS無明顯影響。側(cè)腦室注射Ang(1-7)后可短暫降低SHR+Sed組和SHR+ExT組大鼠基礎(chǔ)血壓5 mmHg左右,與注藥前相比,Ang(1-7)明顯提高SHR+Sed組和SHR+ExT組的BRS(P<0.05),見表3。

        Figure 3. The effects of 20-week exercise training on protein expression of ACE2 and MAS in NTS. A: WKY+Sed; B: WKY+ExT; C: SHR+Sed; D: SHR+ExT. Mean±SD.n=4.*P<0.05,**P<0.01vsWKY+Sed group;##P<0.01vsSHR+Sed group.

        圖320周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)NTS中ACE2和MAS蛋白表達(dá)的影響

        Figure 4. The effects of 20-week exercise training on protein expression of ACE2 and MAS in PVN. A: WKY+Sed; B: WKY+ExT; C: SHR+Sed; D: SHR+ExT. Mean±SD.n=4.*P<0.05,**P<0.01vsWKY+Sed group;##P<0.01vsSHR+Sed group.

        圖420周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)PVN中ACE2和MAS蛋白表達(dá)的影響

        表3Ang(1-7)和A779對(duì)SHRBRS的影響

        Table 3. The effects of Ang (1-7) and A779 on BRS in SHR (Mean±SD.n=6)

        GroupA779Ang(1-7)Pre-injectionPost-injectionPre-injectionPost-injectionSHR+Sed0.67±0.100.67±0.200.58±0.201.38±0.20**SHR+ExT1.55±0.100.77±0.20**1.24±0.201.82±0.30*

        *P<0.05,**P<0.01vspre-injection in the same group.

        討 論

        1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓進(jìn)展及血壓調(diào)節(jié)的影響

        高血壓前期的治療以改變生活方式為主,有氧運(yùn)動(dòng)是主要治療措施[3]。其他學(xué)者和本課題組前期研究均發(fā)現(xiàn),適度運(yùn)動(dòng)具有降低血壓、改善壓力反射功能和減少高血壓危險(xiǎn)因素等作用[12,14-15],但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓的預(yù)防作用及其機(jī)制報(bào)道甚少。本實(shí)驗(yàn)以SHR大鼠為研究對(duì)象,于高血壓前期進(jìn)行中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù),并持續(xù)20周。結(jié)果發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能延緩高血壓發(fā)生時(shí)間窗,SHR運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組較SHR安靜組推遲2周進(jìn)入高血壓。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)SHR和WKY大鼠均有降壓作用,對(duì)高血壓大鼠的降壓作用大于正常大鼠,這一結(jié)果提示,始于高血壓前期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練雖然不能阻止高血壓發(fā)生,但明顯推遲高血壓發(fā)生時(shí)間窗,并降低高血壓幅度。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練降壓機(jī)制較為復(fù)雜,目前尚未完全闡明。動(dòng)脈壓力反射是體內(nèi)重要的血壓調(diào)節(jié)機(jī)制,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練恢復(fù)動(dòng)脈壓力反射功能和改善壓力反射敏感性是運(yùn)動(dòng)降壓的關(guān)鍵機(jī)制[12, 15 ]。這是因?yàn)閯?dòng)脈壓力反射能適時(shí)監(jiān)測(cè)血壓變化,通過負(fù)反饋機(jī)制維持動(dòng)脈血壓相對(duì)穩(wěn)定。對(duì)于正常人或高血壓前期人群,壓力反射功能受損增加患高血壓風(fēng)險(xiǎn)。高血壓患者壓力反射功能減弱,血壓變異性增大,發(fā)生心腦血管意外事件風(fēng)險(xiǎn)增加,提示預(yù)后不良[16]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),始于高血壓前期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也能增強(qiáng)動(dòng)脈壓力反射功能,提高血壓調(diào)節(jié)作用,這可能是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練延緩高血壓進(jìn)展的機(jī)制之一。

        2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)壓力反射中樞ACE2-Ang(1-7)-MAS軸功能的影響

        研究表明,腦內(nèi)RAS激活,AngⅡ興奮RVLM、PVN等處前交感神經(jīng)元,一方面交感神經(jīng)傳出活動(dòng)增強(qiáng),另一方面抑制壓力感受器傳入信號(hào)(感受器傳入信號(hào)抑制RVLM交感神經(jīng)活動(dòng)),升高血壓[5-6]。ACE2主要功能是降解AngⅡ生成Ang(1-7),后者與MAS受體結(jié)合,構(gòu)成ACE2-Ang(1-7)-MAS軸,以對(duì)抗ACE-AngⅡ-AT1軸作用[8]。本研究觀察到SHR安靜組RVLM、NTS和PVN等處ACE2 mRNA表達(dá)較WKY安靜組降低約40%~60%, ACE2 蛋白表達(dá)也較WKY安靜組降低了35%~43%。 Yamazato等[7]也報(bào)道SHR RVLM處ACE2 mRNA較WKY明顯降低。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著提高SHR ACE2 mRNA和蛋白表達(dá),并使之正?;?。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅上調(diào)心血管中樞ACE2表達(dá),而且也增強(qiáng)主動(dòng)脈[17]和心臟組織[18]ACE2表達(dá)。對(duì)于MAS受體,SHR安靜組上述3個(gè)部位MAS的mRNA和蛋白表達(dá)均明顯低于WKY安靜組,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著上調(diào)SHR MAS的mRNA和蛋白表達(dá),SHR運(yùn)動(dòng)組這3個(gè)部位的MAS 蛋白表達(dá)較SHR安靜組提高了1.0~1.5倍。Ren等[9]和Agarwal等[10]報(bào)道,高血壓大鼠進(jìn)行12~16周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后,不僅降低高血壓,而且增強(qiáng)ACE2和MAS在RVLM、NTS和PVN的表達(dá), 但沒有觀察對(duì)壓力反射功能的影響。Lopes等[19]報(bào)道, 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合ACE2激動(dòng)劑能改善高血壓大鼠壓力反射功能。因此,其他學(xué)者和本實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增強(qiáng)腦內(nèi) ACE2和MAS表達(dá)可能是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善高血壓大鼠壓力反射功能的分子機(jī)制。Ang(1-7)是ACE2-Ang(1-7)-MAS軸的樞紐,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增強(qiáng)心肌組織Ang(1-7)水平[18]。由于本實(shí)驗(yàn)未檢測(cè)腦內(nèi)Ang(1-7)水平,為了解運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)Ang(1-7)影響,采用側(cè)腦室注射Ang(1-7) 拮抗劑A779,結(jié)果發(fā)現(xiàn),A779抵消了運(yùn)動(dòng)改善SHR BRS的作用,而Ang(1-7)能提高SHR安靜組和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組BRS。這一結(jié)果間接證明Ang (1-7)介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善壓力反射中樞調(diào)節(jié)的作用。

        綜上所述,本研究的結(jié)果表明,始于高血壓前期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有降低高血壓、改善動(dòng)脈壓力反射功能及增強(qiáng)中樞ACE2-Ang(1-7)-MAS軸功能等作用,這可能是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練延緩高血壓進(jìn)展的中樞機(jī)制。

        [1] 陳偉偉, 高潤霖, 劉力生, 等. 中國心血管病報(bào)告2016[J]. 中國循環(huán)雜志, 2017, 32(6):521-530.

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